Fáze 1-2 studie onapristonu u pacientů s pokročilým kastračně rezistentním karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

1. Mužští pacienti ve věku 18 let nebo starší;
2. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty (bez neuroendokrinní diferenciace nebo malobuněčných znaků);
3. Ve stadiu 2 je vyžadována povinná biopsie s potvrzenou PR nebo APR u ≥1 % nádorových buněk. U pacientů zařazených do ramene s kombinací abirateron-onapriston musí být biopsie provedena na abirateronu podávaném jako poslední léčba a po minimálně 2 týdnech nepřetržité léčby. U ostatních pacientů musí být biopsie provedena při progresi nebo po abirateronu nebo enzalutamidu nebo před screeningem, aniž by mezitím byla podána protinádorová léčba, a maximálně šest (6) měsíců před zahájením studie. Pokud je k dispozici také archivní tkáň, měla by být poskytnuta pro účely srovnání; párová biopsie v den 8-28 je volitelná;
4. Metastatické nebo recidivující inoperabilní onemocnění po předchozí operaci, radiační terapii a/nebo chemoterapii;
5. Pro pacienty ve stadiu 1 a pro pacienty ve stadiu 2, kteří budou dostávat kombinovanou terapii s onapristonem a abirateronem: ne více než jeden předchozí režim chemoterapie pro CRPC (opakované podání docetaxelu bude považováno za jednu linii chemoterapie); pro pacienty ve stadiu 2, kteří dostanou monoterapii onapristonem: není povolena žádná předchozí chemoterapie;

6. Onemocnění, které progredovalo PSA nebo radiologicky, na abirateronu nebo enzalutamidu. Progrese onemocnění pro vstup do studie je definována jako jedna nebo obě z:

   • Progrese PSA definovaná minimálně dvěma stoupajícími hladinami PSA s intervalem ≥1 týden mezi každým stanovením.
   • Radiologická progrese podle RECIST 1,1;
7. U pacientů zařazených do ramene s kombinací abirateron-onapriston je po předchozí odpovědi na abirateron vyžadována progrese na abirateron jako poslední linii léčby;
8. Hodnota PSA při screeningu a výchozí hodnotě by měla být ≥ 2 µg/l (2 ng/ml);
9. Při monoterapii onapristonem vysazení kortikosteroidů > 4 týdny nebo > 2 týdny s normální funkcí nadledvin potvrzenou ACTH stimulačním testem. Pro kombinaci onapriston - abirateron rameno, prednisolon 5 mg BID a žádný jiný steroidní režim povolený 2 týdny před zahájením léčby;

10. Probíhající androgenní deprivační terapie analogem hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo orchiektomie (tj. chirurgická nebo lékařská kastrace);

    • U pacientů, kteří neprodělali orchiektomii, musí existovat plán pro udržení účinné analogové terapie GnRH po dobu trvání studie;

11. Hladina testosteronu v séru < 1,7 nmol/L (50 ng/dl);
12. Pacienti léčení bisfosfonáty musí být na stabilních dávkách po dobu alespoň 4 týdnů;
13. Hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] nebo Pracovní skupina 2 klinických studií pro klinické studie rakoviny prostaty (PCWG2) [Scher 2008];
14. Stav výkonu ECOG 0-2;
15. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;
16. Ochota a schopnost podepsat písemný informovaný souhlas podle ICH-GCP, místních regulačních požadavků a místních zákonů na ochranu dat před screeningovými postupy pro konkrétní studii.

Kritéria vyloučení:

1. Sérový kreatinin >1,5 ULN;
2. Na EKG interval QTc(F) >480 ms nebo jakékoli klinicky významné abnormality srdečního rytmu;

3. Testy jaterních funkcí dokumentované během období screeningu a/nebo na začátku:

   1. Celkový bilirubin > ULN (kromě pacientů s diagnostikovanou Gilbertovou chorobou);
   2. Alkalická fosfatáza > 2,5 x UNL, pokud není test na izoenzymy alkalické fosfatázy zvýšen pouze na kostní izoenzym;
   3. ALT/AST > UNL nebo > 2,5 x UNL v případě jaterních metastáz;
4. Absolutní počet neutrofilů < 1 500/µL, počet krevních destiček < 100 000/µL a hemoglobin < 5,6 mmol/L (9 g/dl) a žádné růstové faktory nebo krevní transfuze do 7 dnů od těchto hodnot;
5. Sérový albumin < 25 g/l (2,5 g/dl);
6. Známá pozitivní virologie/sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV)-1, HIV-2, hepatitidu B (povrchový antigen) nebo hepatitidu C (testování není vyžadováno);
7. Chronický zánětlivý stav jater. Anamnéza nebo klinický důkaz jakékoli patologie jater nebo žlučových cest včetně cirhózy, infekčního onemocnění, zánětlivých stavů, steatózy nebo cholangitidy (včetně ascendentní cholangitidy, primární sklerotizující cholangitidy, obstrukce, perforace, píštěle žlučových cest, spasmu Oddiho svěrače, žlučové cysty nebo biliární atrézie;

8. Pacienti s jakýmkoli jiným předchozím maligním onemocněním nejsou povoleni kromě:

   1. Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže;
   2. Adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi;
   3. Jiná rakovina, u které je pacient po dobu 2 let bez onemocnění;
9. Pouze pro fázi 1: Chronické selhání nadledvin nebo souběžná dlouhodobá léčba kortikosteroidy. Předchozí dlouhodobé podávání kortikosteroidů musí být vysazeno ≥ 4 týdny nebo > 2 týdny, pokud je normální funkce nadledvin potvrzena ACTH stimulačním testem před zahájením studovaného léku;
10. Anamnéza nebo klinický důkaz jakéhokoli chirurgického nebo zdravotního stavu, o kterém zkoušející usoudí, že pravděpodobně naruší výsledky studie nebo představuje další riziko při účasti; např. aktivní nebo klinicky významná anamnéza onemocnění zahrnujícího hlavní orgánový systém - vaskulární, srdeční, nekontrolovaná hypertenze, plicní, gastrointestinální, hematologická, neurologická, neoplastická, renální, endokrinní nebo imunodeficience nebo klinicky významné aktivní psychiatrické poruchy;
11. Užili jste během předchozích 2 týdnů jakoukoli medikaci na předpis, o které se zkoušející soudí, že pravděpodobně naruší studii nebo že bude představovat další riziko pro pacienta při účasti, konkrétně inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP)3A4 (viz Příloha 4);
12. obdrželi hodnocený produkt nebo byli léčeni zkoumaným zařízením během 30 dnů před prvním podáním léku nebo plánuje zahájit jakoukoli studii jiného hodnoceného produktu nebo zařízení do 30 dnů po posledním podání léku;

13. Absolvovali předchozí terapie v následujícím časovém období před přijetím první dávky studovaného léku (den 1, bez odezvy na vysazení a bez plánu zahájit některou z těchto v průběhu studie:

    1. ketokonazol nebo bikalutamid do 6 týdnů;
    2. Systémová hormonální terapie, chemoterapie, cílené terapie, protilátky do 4 týdnů s výjimkou abirateronu v rameni s kombinací abirateron-onapriston;
    3. Frakcionovaná radioterapie do 3 týdnů;
    4. Jedna frakce radioterapie během 2 týdnů;
    5. radionuklidová terapie do 8 týdnů;
    6. Brachyterapie implantát Pd-103 během posledních 3 měsíců;
    7. Implantáty brachyterapie I-125 do 12 měsíců.
14. Současné užívání rostlinných produktů, které mohou snížit hladiny PSA (např. saw palmetto);
15. Reziduální toxicita předchozí protinádorové léčby > stupeň 1 kromě alopecie;
16. Mozkové metastázy, aktivní epidurální onemocnění nebo komprese míchy, pokud nebyly léčeny alespoň 4 týdny před vstupem a stabilní při léčbě steroidy po dobu ≥1 týdne;
17. Pagetova choroba kostí;
18. Strukturálně nestabilní kostní léze svědčící o hrozící zlomenině;
19. Pacientky s reprodukčním potenciálem, které během léčby a 1 měsíc po ukončení léčby nepoužívají vhodnou antikoncepci;
20. Nedostatek fyzické integrity horního gastrointestinálního traktu, malabsorpční syndrom nebo neschopnost polykat pilulky;
21. Psychická nezpůsobilost nebo jazykové bariéry bránící přiměřenému porozumění, spolupráci a dodržování studijních požadavků;
22. Je podle úsudku zkoušejícího schopen nebo neochotný splnit požadavky studie.