Fas 1-2-studie av onapriston hos patienter med avancerad kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

1. Manliga patienter, 18 år eller äldre;
2. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata (utan neuroendokrin differentiering eller småcelliga egenskaper);
3. I steg 2 krävs en obligatorisk biopsi med bekräftad PR eller APR i ≥1 % tumörceller. För patienter som rekryteras till kombinationsarmen abirateron-onapriston måste biopsi utföras på abirateron administrerat som den senaste behandlingen och efter minst 2 veckors kontinuerlig behandling. För andra patienter måste biopsi tas vid progression på eller efter abirateron eller enzalutamid eller före screening utan att någon anticancerbehandling tas under den mellanliggande perioden och högst sex (6) månader före studiestart. Om arkivvävnad också finns tillgänglig bör denna tillhandahållas för jämförelseändamål; en parad biopsi på dag 8-28 är valfri;
4. Metastaserande eller återkommande inoperabel sjukdom efter tidigare operation, strålbehandling och/eller kemoterapi;
5. För patienter i steg 1 och för patienter i steg 2 som kommer att få kombinationsbehandling med onapriston och abirateron: inte mer än en tidigare kemoterapiregim för CRPC (återintag av docetaxel kommer att betraktas som en linje av kemoterapi); för patienter i steg 2 som kommer att få onapriston monoterapi: ingen tidigare kemoterapi är tillåten;

6. Sjukdom som har utvecklats av PSA eller radiologiskt, på abirateron eller enzalutamid. Sjukdomsprogression för studiestart definieras som en eller båda av:

   • PSA-progression definieras av minst två stigande PSA-nivåer med ett intervall på ≥1 vecka mellan varje bestämning.
   • Radiologisk progression per RECIST 1.1;
7. För patienter som rekryterats till kombinationsarmen abirateron-onapriston krävs progression av abirateron som deras sista behandlingslinje efter ett tidigare svar på abirateron;
8. PSA-värdet vid screening och baslinje bör vara ≥ 2 µg/L (2 ng/ml);
9. För monoterapi med onapriston, kortikosteroidavbrott >4 veckor eller >2 veckor med normal binjurefunktion bekräftad av ett ACTH-stimuleringstest. För kombinationen onapriston - abirateronarm, prednisolon 5 mg två gånger dagligen och ingen annan steroidregim tillåts under 2 veckor före behandlingsstart;

10. Pågående androgendeprivationsterapi med en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-analog eller orkiektomi (d.v.s. kirurgisk eller medicinsk kastration);

    • För patienter som inte har genomgått en orkiektomi måste det finnas en plan för att upprätthålla effektiv GnRH-analog terapi under hela prövningen;

11. Serumtestosteronnivå < 1,7 nmol/L (50 ng/dL);
12. Patienter som får bisfosfonatbehandling måste ha haft stabila doser i minst 4 veckor;
13. Evaluerbar sjukdom per RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] eller Prostatecancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) [Scher 2008];
14. ECOG-prestandastatus 0-2;
15. Förväntad livslängd ≥ 3 månader;
16. Vill och kan underteckna skriftligt informerat samtycke enligt ICH-GCP, de lokala regulatoriska kraven och lokala dataskyddslagar innan studiespecifika screeningprocedurer.

Exklusions kriterier:

1. serumkreatinin >1,5 ULN;
2. På EKG ett QTc(F)-intervall >480 ms eller någon kliniskt signifikant hjärtrytmavvikelse;

3. Leverfunktionstester dokumenterade inom screeningsperioden och/eller vid baslinjen:

   1. Totalt bilirubin > ULN (förutom hos patienter som diagnostiserats med Gilberts sjukdom);
   2. Alkaliskt fosfatas > 2,5 x UNL, om inte testet för alkaliskt fosfatasisoenzymer är förhöjt endast för benisoenzym;
   3. ALT/AST > UNL eller > 2,5 x UNL vid levermetastaser;
4. Absolut neutrofilantal < 1 500/µL, trombocytantal < 100 000/µL och hemoglobin < 5,6 mmol/L (9 g/dL) och inga tillväxtfaktorer eller blodtransfusioner inom 7 dagar efter dessa värden;
5. Serumalbumin < 25 g/L (2,5 g/dL);
6. Känd positiv virologi/serologi för humant immunbristvirus (HIV)-1, HIV-2, hepatit B (ytantigen) eller hepatit C (testning krävs ej);
7. Kroniskt inflammatoriskt levertillstånd. Historik eller kliniska bevis på lever- eller gallpatologi, inklusive skrumplever, infektionssjukdomar, inflammatoriska tillstånd, steatos eller kolangit (inklusive stigande kolangit, primär skleroserande kolangit, obstruktion, perforation, gallvägsfistel, spasm i sfinkter av Oddi eller gallvägsmuskeln. biliär atresi;

8. Patienter med någon annan tidigare malignitet är inte tillåtna förutom:

   1. Adekvat behandlad hudcancer för basalceller eller skivepitelceller;
   2. Adekvat behandlad cancer i stadium I eller II från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission;
   3. Annan cancer från vilken patienten varit sjukdomsfri i 2 år;
9. Endast för steg 1: Kronisk binjurebarksvikt eller samtidigt långvarig kortikosteroidbehandling. Tidigare långtidskortikosteroider måste avbrytas ≥4 veckor eller >2 veckor om normal binjurefunktion bekräftas av ett ACTH-stimuleringstest innan studieläkemedlet påbörjas;
10. Historik eller kliniska bevis på något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som utredaren bedömer sannolikt kommer att störa studiens resultat eller utgöra en ytterligare risk för att delta; t.ex. aktiv eller kliniskt signifikant sjukdomshistoria som involverar ett större organsystem - vaskulär, hjärt-, okontrollerad hypertoni, pulmonell, gastrointestinal, hematologisk, neurologisk, neoplastisk, renal, endokrin eller immunbrist, eller kliniskt signifikanta aktiva psykiatriska störningar;
11. Använde något receptbelagt läkemedel under de senaste 2 veckorna som utredaren bedömer sannolikt kommer att störa studien eller utgöra en ytterligare risk för patienten att delta, särskilt hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP)3A4 (se bilaga 4);
12. Fått en prövningsprodukt eller behandlats med en prövningsapparat inom 30 dagar före första läkemedelsadministrering, eller planerar att påbörja någon annan prövningsprodukt eller apparatstudie inom 30 dagar efter den senaste läkemedelsadministreringen;

13. Fick tidigare behandlingar inom följande tidsperiod före mottagandet av den första dosen av studieläkemedlet (dag 1, utan utsättningssvar och utan planer på att påbörja någon av dessa under studien:

    1. Ketokonazol eller bicalutamid inom 6 veckor;
    2. Systemisk hormonbehandling, kemoterapi, riktade terapier, antikroppar inom 4 veckor exklusive abirateron i kombinationsarmen abirateron-onapriston;
    3. Fraktionerad strålbehandling inom 3 veckor;
    4. Enstaka fraktion av strålbehandling inom 2 veckor;
    5. Radionuklidbehandling inom 8 veckor;
    6. Brachyterapi Pd-103 implantat under de senaste 3 månaderna;
    7. Brachyterapi I-125 implantat inom 12 månader.
14. Samtidig användning av växtbaserade produkter som kan minska PSA-nivåerna (t.ex. sågpalmetto);
15. Återstående toxicitet av tidigare anticancerbehandling > grad 1 förutom alopeci;
16. Hjärnmetastaser, aktiv epidural sjukdom eller ryggmärgskompression, såvida de inte behandlas minst 4 veckor före inträde, och stabila med steroidbehandling i ≥1 vecka;
17. Pagets sjukdom i benet;
18. Strukturellt instabila benskador som tyder på förestående fraktur;
19. Patienter med reproduktionspotential som inte använder adekvat preventivmedel under behandlingen och i 1 månad efter avslutad behandling;
20. Brist på fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen, malabsorptionssyndrom eller oförmåga att svälja piller;
21. Mental oförmåga eller språkbarriärer som hindrar adekvat förståelse, samarbete och efterlevnad av studiekraven;
22. Är, enligt utredarens bedömning, oförmögen eller ovillig att följa studiens krav.