Estudio de fase 1-2 de onapristona en pacientes con cáncer de próstata avanzado resistente a la castración

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos, de 18 años de edad o más;
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente (sin diferenciación neuroendocrina o características de células pequeñas);
3. En la Etapa 2, se requiere una biopsia obligatoria con PR o APR confirmados en ≥1% de células tumorales. Para los pacientes reclutados en el grupo de combinación de abiraterona-onapristona, la biopsia debe realizarse con abiraterona administrada como tratamiento más reciente y después de un mínimo de 2 semanas de tratamiento continuo. Para otros pacientes, la biopsia debe tomarse en la progresión durante o después de abiraterona o enzalutamida o antes de la selección sin tratamiento contra el cáncer tomado en el período intermedio y un máximo de seis (6) meses antes del inicio del estudio. Si también se dispone de tejido de archivo, debe proporcionarse con fines comparativos; una biopsia pareada en el día 8-28 es opcional;
4. Enfermedad inoperable metastásica o recurrente después de cirugía previa, radioterapia y/o quimioterapia;
5. Para pacientes en Etapa 1 y para pacientes en Etapa 2 que recibirán terapia combinada con onapristone y abiraterona: no más de un régimen de quimioterapia previo para CRPC (la reexposición de docetaxel se considerará como una línea de quimioterapia); para pacientes en Etapa 2 que recibirán monoterapia con onapristona: no se permite quimioterapia previa;

6. Enfermedad que ha progresado por PSA o radiológicamente, con abiraterona o enzalutamida. La progresión de la enfermedad para el ingreso al estudio se define como uno o ambos de:

   • Progresión de PSA definida por un mínimo de dos niveles de PSA en aumento con un intervalo de ≥1 semana entre cada determinación.
   • Progresión radiológica según RECIST 1.1;
7. Para los pacientes reclutados en el grupo de combinación de abiraterona-onapristona, se requiere progresión con abiraterona como última línea de tratamiento después de una respuesta previa a abiraterona;
8. El valor de PSA en la selección y al inicio debe ser ≥ 2 µg/L (2 ng/mL);
9. Para la monoterapia con onapristona, suspensión de corticosteroides > 4 semanas o > 2 semanas con función suprarrenal normal confirmada por una prueba de estimulación con ACTH. Para el brazo de combinación de apristona - abiraterona, prednisolona 5 mg BID y ningún otro régimen de esteroides permitido durante 2 semanas antes del inicio del tratamiento;

10. Terapia continua de privación de andrógenos con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) u orquiectomía (es decir, castración quirúrgica o médica);

    • Para los pacientes que no se han sometido a una orquiectomía, debe haber un plan para mantener una terapia análoga a la GnRH eficaz durante la duración del ensayo;

11. Nivel sérico de testosterona < 1,7 nmol/L (50 ng/dL);
12. Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos deben haber recibido dosis estables durante al menos 4 semanas;
13. Enfermedad evaluable según RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] o Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) [Scher 2008];
14. estado funcional ECOG 0-2;
15. Esperanza de vida ≥ 3 meses;
16. Dispuesto y capaz de firmar un consentimiento informado por escrito según ICH-GCP, los requisitos reglamentarios locales y las leyes locales de protección de datos antes de los procedimientos de selección específicos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Creatinina sérica >1,5 ULN;
2. En el ECG, un intervalo QTc(F) >480 mseg o cualquier anomalía del ritmo cardíaco clínicamente significativa;

3. Pruebas de función hepática documentadas dentro del período de selección y/o al inicio del estudio:

   1. Bilirrubina total > ULN (excepto en pacientes diagnosticados con enfermedad de Gilbert);
   2. Fosfatasa alcalina > 2,5 x UNL, a menos que la prueba de isoenzimas de fosfatasa alcalina esté elevada solo para isoenzimas óseas;
   3. ALT/AST > UNL o > 2,5 x UNL en caso de metástasis hepáticas;
4. Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/µL, recuento de plaquetas < 100 000/µL y hemoglobina < 5,6 mmol/L (9 g/dL) y sin factores de crecimiento ni transfusiones de sangre en los 7 días posteriores a estos valores;
5. Albúmina sérica < 25 g/L (2,5 g/dL);
6. Virología/serología positiva conocida para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-1, VIH-2, hepatitis B (antígeno de superficie) o hepatitis C (no se requiere prueba);
7. Hepatopatía inflamatoria crónica. Historia o evidencia clínica de cualquier patología hepática o biliar, incluyendo cirrosis, enfermedad infecciosa, condiciones inflamatorias, esteatosis o colangitis (incluyendo colangitis ascendente, colangitis esclerosante primaria, obstrucción, perforación, fístula del tracto biliar, espasmo del esfínter de Oddi, quiste biliar o atresia biliar;

8. No se permiten pacientes con cualquier otra neoplasia maligna anterior, excepto por:

   1. Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente;
   2. Cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa;
   3. Otro tipo de cáncer del que el paciente ha estado libre de enfermedad durante 2 años;
9. Solo para la etapa 1: insuficiencia suprarrenal crónica o está recibiendo una terapia con corticosteroides a largo plazo concurrente. Los corticosteroides previos a largo plazo deben interrumpirse ≥4 semanas o >2 semanas si se confirma una función suprarrenal normal mediante una prueba de estimulación con ACTH antes de comenzar con el fármaco del estudio;
10. Historial o evidencia clínica de cualquier condición quirúrgica o médica que el investigador juzgue probable que interfiera con los resultados del estudio o represente un riesgo adicional en la participación; p. ej., antecedentes activos o clínicamente significativos de enfermedad que involucre un sistema de órganos importante: vascular, cardíaca, hipertensión no controlada, pulmonar, gastrointestinal, hematológica, neurológica, neoplásica, renal, endocrina o inmunodeficiencia, o trastornos psiquiátricos activos clínicamente significativos;
11. Usó cualquier medicamento recetado durante las 2 semanas anteriores que el investigador juzgue que pueda interferir con el estudio o que represente un riesgo adicional para el paciente al participar, específicamente inhibidores o inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4 (consulte el Apéndice 4);
12. Recibió un producto en investigación o fue tratado con un dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a la administración del primer fármaco, o tiene planes de iniciar cualquier otro estudio de producto o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la última administración del fármaco;

13. Recibió terapias previas dentro del siguiente período de tiempo antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio (Día 1, sin respuesta de abstinencia y sin planes para iniciar ninguna de estas durante el estudio:

    1. Ketoconazol o bicalutamida dentro de las 6 semanas;
    2. terapia hormonal sistémica, quimioterapia, terapias dirigidas, anticuerpos dentro de las 4 semanas excluyendo abiraterona en el brazo de combinación de abiraterona-onapristona;
    3. Radioterapia fraccionada dentro de las 3 semanas;
    4. Fracción única de radioterapia en 2 semanas;
    5. Terapia con radionúclidos dentro de las 8 semanas;
    6. Implante de braquiterapia Pd-103 en los últimos 3 meses;
    7. Implantes de braquiterapia I-125 en 12 meses.
14. Uso concurrente de productos a base de hierbas que pueden disminuir los niveles de PSA (p. ej., palma enana americana);
15. Toxicidad residual del tratamiento anticancerígeno previo > grado 1 excepto por alopecia;
16. Metástasis cerebrales, enfermedad epidural activa o compresión de la médula espinal, a menos que se hayan tratado al menos 4 semanas antes del ingreso y estén estables con tratamiento con esteroides durante ≥ 1 semana;
17. enfermedad de Paget del hueso;
18. Lesiones óseas estructuralmente inestables que sugieren una fractura inminente;
19. Pacientes con potencial reproductivo que no empleen métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante 1 mes después de finalizar el tratamiento;
20. Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tragar pastillas;
21. Incapacidad mental o barreras del idioma que impidan la comprensión, la cooperación y el cumplimiento adecuados de los requisitos del estudio;
22. Es, a juicio del investigador, incapaz o no dispuesto a cumplir con los requisitos del estudio.