Fase 1-2 studie van Onapriston bij patiënten met vergevorderde castratieresistente prostaatkanker

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke patiënten van 18 jaar of ouder;
2. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat (zonder neuro-endocriene differentiatie of kleincellige kenmerken);
3. In fase 2 is een verplichte biopsie vereist met bevestigde PR of APR in ≥1% tumorcellen. Voor patiënten die zijn gerekruteerd in de abirateron-onapriston-combinatie-arm, moet de biopsie worden uitgevoerd op abirateron toegediend als de meest recente behandeling en na een continue behandeling van minimaal 2 weken. Voor andere patiënten moet de biopsie worden genomen bij progressie op of na abiraterone of enzalutamide of vóór screening zonder dat er in de tussenliggende periode een antikankerbehandeling is gegeven en maximaal zes (6) maanden voorafgaand aan de start van de studie. Als er ook archiefmateriaal beschikbaar is, moet dit ter vergelijking worden verstrekt; een gepaarde biopsie op dag 8-28 is optioneel;
4. Gemetastaseerde of terugkerende niet-operabele ziekte na eerdere operatie, bestralingstherapie en/of chemotherapie;
5. Voor patiënten in stadium 1 en voor patiënten in stadium 2 die een combinatietherapie met onapriston en abirateron zullen krijgen: niet meer dan één voorafgaand chemotherapieschema voor CRPC (hernieuwde behandeling met docetaxel wordt beschouwd als één chemokuur); voor patiënten in stadium 2 die monotherapie met onapriston krijgen: voorafgaande chemotherapie is niet toegestaan;

6. Ziekte die is gevorderd door PSA of radiologisch, op abirateron of enzalutamide. Ziekteprogressie voor deelname aan de studie wordt gedefinieerd als een of beide van:

   • PSA-progressie gedefinieerd door minimaal twee stijgende PSA-waarden met een interval van ≥1 week tussen elke bepaling.
   • Radiologische progressie volgens RECIST 1.1;
7. Voor patiënten die zijn gerekruteerd in de abirateron-onapriston-combinatiearm, is progressie op abirateron als laatste behandelingslijn vereist na een eerdere respons op abirateron;
8. De PSA-waarde bij screening en baseline moet ≥ 2 µg/l (2 ng/ml) zijn;
9. Voor monotherapie met onapriston, stopzetting van corticosteroïden >4 weken of >2 weken met normale bijnierfunctie bevestigd door een ACTH-stimulatietest. Voor de combinatie onapriston - abirateronarm, prednisolon 5 mg tweemaal daags en geen ander steroïdenregime toegestaan ​​gedurende 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling;

10. Doorlopende androgeendeprivatietherapie met een gonadotropine releasing hormoon (GnRH) analoog of orchidectomie (d.w.z. chirurgische of medische castratie);

    • Voor patiënten die geen orchidectomie hebben ondergaan, moet er een plan zijn om gedurende de proef een effectieve GnRH-analoge therapie te handhaven;

11. Serumtestosteronspiegel < 1,7 nmol/L (50 ng/dL);
12. Patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld, moeten gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis hebben gehad;
13. Evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] of Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) [Scher 2008];
14. ECOG-prestatiestatus 0-2;
15. Levensverwachting ≥ 3 maanden;
16. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen volgens ICH-GCP, de lokale wettelijke vereisten en lokale gegevensbeschermingswetten voorafgaand aan studiespecifieke screeningprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Serumcreatinine >1,5 ULN;
2. Op ECG een QTc(F)-interval >480 msec of klinisch significante hartritmestoornissen;

3. Leverfunctietesten gedocumenteerd tijdens de screeningperiode en/of bij baseline:

   1. Totaal bilirubine > ULN (behalve bij patiënten bij wie de ziekte van Gilbert is vastgesteld);
   2. Alkalische fosfatase > 2,5 x UNL, tenzij de test voor alkalische fosfatase-iso-enzymen alleen verhoogd is voor bot-iso-enzym;
   3. ALT/AST > UNL of > 2,5 x UNL bij levermetastasen;
4. Absoluut aantal neutrofielen < 1.500/µL, aantal bloedplaatjes < 100.000/µL en hemoglobine < 5,6 mmol/L (9 g/dL) en geen groeifactoren of bloedtransfusies binnen 7 dagen na deze waarden;
5. Serumalbumine < 25 g/L (2,5 g/dL);
6. Bekende positieve virologie/serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1, HIV-2, hepatitis B (oppervlakte-antigeen) of hepatitis C (testen niet vereist);
7. Chronische inflammatoire leveraandoening. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van enige lever- of galpathologie waaronder cirrose, infectieziekte, ontstekingsaandoeningen, steatose of cholangitis (waaronder stijgende cholangitis, primaire scleroserende cholangitis, obstructie, perforatie, fistel van de galwegen, spasme van de sfincter van Oddi, galcyste of galgangatresie;

8. Patiënten met een andere eerdere maligniteit zijn niet toegestaan, behalve:

   1. Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker;
   2. Adequaat behandelde kanker in stadium I of II waarvan de patiënt momenteel in volledige remissie is;
   3. Andere kanker waarvan de patiënt al 2 jaar ziektevrij is;
9. Alleen voor stadium 1: chronisch bijnierfalen of gelijktijdige langdurige behandeling met corticosteroïden. Voorafgaande langdurige corticosteroïden moeten ≥ 4 weken of > 2 weken worden gestopt als de normale bijnierfunctie wordt bevestigd door een ACTH-stimulatietest voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel;
10. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van een chirurgische of medische aandoening waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze waarschijnlijk de resultaten van het onderzoek verstoort of een bijkomend risico vormt bij deelname; bijv. actieve of klinisch significante ziektegeschiedenis waarbij een belangrijk orgaansysteem betrokken is - vasculaire, cardiale, ongecontroleerde hypertensie, pulmonaire, gastro-intestinale, hematologische, neurologische, neoplastische, nier-, endocriene of immunodeficiëntie, of klinisch significante actieve psychiatrische stoornissen;
11. Gedurende de voorafgaande 2 weken elk voorgeschreven medicijn gebruikt waarvan de onderzoeker oordeelt dat het waarschijnlijk is dat het de studie verstoort of een bijkomend risico vormt voor de patiënt bij deelname, met name remmers of inductoren van cytochroom P450 (CYP)3A4 (zie bijlage 4);
12. Een onderzoeksproduct ontvangen of behandeld zijn met een onderzoeksapparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste medicijntoediening, of van plan zijn om binnen 30 dagen na de laatste medicijntoediening een ander onderzoeksproduct of apparaatonderzoek te starten;

13. Eerdere therapieën ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de ontvangst van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1, zonder ontwenningsreactie en zonder plannen om een ​​van deze tijdens de studie te starten:

    1. Ketoconazol of bicalutamide binnen 6 weken;
    2. Systemische hormoontherapie, chemotherapie, gerichte therapieën, antilichamen binnen 4 weken exclusief abirateron in de abirateron-onapriston-combinatie-arm;
    3. Gefractioneerde radiotherapie binnen 3 weken;
    4. Enkele fractie radiotherapie binnen 2 weken;
    5. Radionuclidentherapie binnen 8 weken;
    6. Brachytherapie Pd-103 implantaat binnen de laatste 3 maanden;
    7. Brachytherapie I-125 implantaten binnen 12 maanden.
14. Gelijktijdig gebruik van kruidenproducten die de PSA-waarden kunnen verlagen (bijv. Saw Palmetto);
15. Resttoxiciteit van eerdere behandeling tegen kanker > graad 1 behalve alopecia;
16. Hersenmetastasen, actieve epidurale ziekte of compressie van het ruggenmerg, tenzij behandeld ten minste 4 weken voor opname, en stabiel met behandeling met corticosteroïden gedurende ≥1 week;
17. de botziekte van Paget;
18. Structureel onstabiele botlaesies die een dreigende breuk suggereren;
19. Patiënten met voortplantingsvermogen die geen adequate anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na voltooiing van de behandeling;
20. Gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, malabsorptiesyndroom of onvermogen om pillen door te slikken;
21. Geestelijke onbekwaamheid of taalbarrières die een adequaat begrip, samenwerking en naleving van de studievereisten in de weg staan;
22. Is naar het oordeel van de onderzoeker niet in staat of niet bereid om aan de eisen van het onderzoek te voldoen.