Fase 1-2 undersøgelse af onapriston hos patienter med avanceret kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

1. Mandlige patienter, 18 år eller derover;
2. Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata (uden neuroendokrin differentiering eller småcellede træk);
3. I trin 2 kræves en obligatorisk biopsi med bekræftet PR eller APR i ≥1 % tumorceller. For patienter, der rekrutteres til kombinationsarmen abirateron-onapriston, skal biopsien udføres på abirateron administreret som den seneste behandling og efter minimum 2 ugers kontinuerlig behandling. For andre patienter skal biopsien tages ved progression på eller efter abirateron eller enzalutamid eller før screening uden kræftbehandling i den mellemliggende periode og højst seks (6) måneder før studiestart. Hvis arkivvæv også er tilgængeligt, bør dette gives til sammenligningsformål; en parret biopsi på dag 8-28 er valgfri;
4. Metastatisk eller tilbagevendende inoperabel sygdom efter tidligere operation, strålebehandling og/eller kemoterapi;
5. For patienter i trin 1 og for patienter i trin 2, som vil modtage kombinationsbehandling med onapriston og abirateron: ikke mere end én tidligere kemoterapibehandling for CRPC (genudsættelse af docetaxel vil blive betragtet som én linje af kemoterapi); for patienter i trin 2, som vil modtage onapriston monoterapi: ingen forudgående kemoterapi er tilladt;

6. Sygdom, der er udviklet af PSA eller radiologisk, på abirateron eller enzalutamid. Sygdomsprogression for studieoptagelse er defineret som en eller begge af:

   • PSA-progression defineret ved minimum to stigende PSA-niveauer med et interval på ≥1 uge mellem hver bestemmelse.
   • Radiologisk progression pr. RECIST 1,1;
7. For patienter rekrutteret til abirateron-onapriston kombinationsarmen er progression på abirateron som deres sidste behandlingslinje påkrævet efter et tidligere respons på abirateron;
8. PSA-værdien ved screening og baseline bør være ≥ 2 µg/L (2 ng/ml);
9. Til monoterapi med onapriston, seponering af kortikosteroid >4 uger eller >2 uger med normal binyrefunktion bekræftet af en ACTH-stimuleringstest. For kombinationen onapriston - abirateronarm, er prednisolon 5 mg 2 gange dagligt og intet andet steroidregime tilladt i 2 uger før behandlingsstart;

10. Igangværende androgendeprivationsterapi med en gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) analog eller orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medicinsk kastration);

    • For patienter, der ikke har fået foretaget en orkiektomi, skal der være en plan for at opretholde effektiv GnRH-analog behandling i hele forsøgets varighed;

11. Serumtestosteronniveau < 1,7 nmol/L (50 ng/dL);
12. Patienter, der får bisphosphonatbehandling, skal have været på stabile doser i mindst 4 uger;
13. Evaluerbar sygdom pr. RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] eller Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) [Scher 2008];
14. ECOG ydeevne status 0-2;
15. Forventet levetid ≥ 3 måneder;
16. Villig og i stand til at underskrive skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH-GCP, de lokale regulatoriske krav og lokale databeskyttelseslove forud for undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer.

Eksklusionskriterier:

1. Serumkreatinin >1,5 ULN;
2. På EKG et QTc(F)-interval >480 msek eller enhver klinisk signifikant hjerterytmeabnormitet;

3. Leverfunktionsprøver dokumenteret inden for screeningsperioden og/eller ved baseline:

   1. Total bilirubin > ULN (undtagen hos patienter diagnosticeret med Gilberts sygdom);
   2. Alkalisk phosphatase > 2,5 x UNL, medmindre test for alkalisk phosphatase-isoenzymer kun er forhøjet for knogleisoenzym;
   3. ALT/AST > UNL eller > 2,5 x UNL i tilfælde af levermetastaser;
4. Absolut neutrofiltal < 1.500/µL, blodpladetal < 100.000/µL og hæmoglobin < 5,6 mmol/L (9 g/dL) og ingen vækstfaktorer eller blodtransfusioner inden for 7 dage efter disse værdier;
5. Serumalbumin < 25 g/l (2,5 g/dL);
6. Kendt positiv virologi/serologi for humant immundefektvirus (HIV)-1, HIV-2, hepatitis B (overfladeantigen) eller hepatitis C (test ikke påkrævet);
7. Kronisk inflammatorisk levertilstand. Anamnese eller kliniske beviser for enhver lever- eller galdepatologi, herunder skrumpelever, infektionssygdom, inflammatoriske tilstande, steatose eller cholangitis (inklusive ascendens cholangitis, primær skleroserende cholangitis, obstruktion, perforation, fistel i galdevejene, spasmer i sphincter of Oddi eller biliær cyster galdeatresi;

8. Patienter med nogen anden tidligere malignitet er ikke tilladt bortset fra:

   1. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft;
   2. Tilstrækkeligt behandlet kræft i fase I eller II, hvor patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission;
   3. Anden kræftsygdom, hvor patienten har været sygdomsfri i 2 år;
9. Kun til trin 1: Kronisk binyresvigt eller samtidig langtidsbehandling med kortikosteroider. Tidligere langtidskortikosteroider skal stoppes ≥4 uger eller >2 uger, hvis normal binyrefunktion bekræftes af en ACTH-stimuleringstest før start af studielægemidlet;
10. Anamnese eller kliniske beviser for enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som efterforskeren vurderer som sandsynligt vil forstyrre undersøgelsens resultater eller udgøre en yderligere risiko ved at deltage; f.eks. aktiv eller klinisk signifikant sygdomshistorie, der involverer et større organsystem - vaskulær, hjerte, ukontrolleret hypertension, pulmonal, gastrointestinal, hæmatologisk, neurologisk, neoplastisk, nyre-, endokrin- eller immundefekt eller klinisk signifikante aktive psykiatriske lidelser;
11. Brugt enhver receptpligtig medicin i løbet af de foregående 2 uger, som investigator vurderer sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for patienten ved at deltage, specifikt hæmmere eller inducere af cytokrom P450 (CYP)3A4 (se bilag 4);
12. Modtaget et forsøgsprodukt eller blevet behandlet med et forsøgsudstyr inden for 30 dage før første lægemiddeladministration, eller planlægger at påbegynde ethvert andet forsøgsprodukt eller enhedsundersøgelse inden for 30 dage efter sidste lægemiddeladministration;

13. Modtaget tidligere behandlinger inden for den følgende tidsperiode før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet (dag 1, uden tilbagetrækningsrespons og uden planer om at påbegynde nogen af ​​disse under undersøgelsen:

    1. Ketoconazol eller bicalutamid inden for 6 uger;
    2. Systemisk hormonbehandling, kemoterapi, målrettede behandlinger, antistoffer inden for 4 uger eksklusive abirateron i kombinationsarmen abirateron-onapriston;
    3. Fraktioneret strålebehandling inden for 3 uger;
    4. Enkelt fraktion af strålebehandling inden for 2 uger;
    5. Radionuklidbehandling inden for 8 uger;
    6. Brachyterapi Pd-103 implantat inden for de sidste 3 måneder;
    7. Brachyterapi I-125 implantater inden for 12 måneder.
14. Samtidig brug af urteprodukter, der kan reducere PSA-niveauer (f.eks. savpalme);
15. Resterende toksicitet af tidligere anticancerbehandling > grad 1 undtagen alopeci;
16. Hjernemetastaser, aktiv epidural sygdom eller rygmarvskompression, medmindre behandlet mindst 4 uger før indtræden, og stabil med steroidbehandling i ≥1 uge;
17. Pagets knoglesygdom;
18. Strukturelt ustabile knoglelæsioner, der tyder på forestående fraktur;
19. Patienter med reproduktionspotentiale, der ikke anvender tilstrækkelig prævention under behandlingen og i 1 måned efter endt behandling;
20. Mangel på fysisk integritet i den øvre mave-tarmkanal, malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at sluge piller;
21. Psykisk invaliditet eller sprogbarrierer, der udelukker tilstrækkelig forståelse, samarbejde og overholdelse af studiekravene;
22. Er efter investigators vurdering ude af stand til eller uvillig til at overholde undersøgelsens krav.