Faza 1-2 badania onapristone u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty opornym na kastrację

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej w wieku 18 lat lub starsi;
2. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego (bez różnicowania neuroendokrynnego i cech drobnokomórkowych);
3. W fazie 2 wymagana jest obowiązkowa biopsja z potwierdzonym PR lub APR w ≥1% komórek nowotworowych. W przypadku pacjentów rekrutowanych do ramienia leczenia skojarzonego abirateronem i onaprystonem biopsję należy wykonać na abirateronie podanym jako ostatnia terapia i po co najmniej 2 tygodniach nieprzerwanego leczenia. W przypadku innych pacjentów biopsja musi być pobrana w przypadku wystąpienia progresji lub po zastosowaniu abirateronu lub enzalutamidu lub przed badaniem przesiewowym bez leczenia przeciwnowotworowego w okresie pośrednim i maksymalnie sześć (6) miesięcy przed rozpoczęciem badania. Jeżeli dostępna jest również tkanka archiwalna, należy ją przedstawić w celach porównawczych; połączona biopsja w dniach 8-28 jest opcjonalna;
4. Przerzuty lub nawracająca nieoperacyjna choroba po wcześniejszej operacji, radioterapii i/lub chemioterapii;
5. Dla pacjentów w Etapie 1 i dla pacjentów w Etapie 2, którzy otrzymają terapię skojarzoną z onapristonem i abirateronem: nie więcej niż jeden wcześniejszy schemat chemioterapii CRPC (ponowne podanie docetakselu będzie traktowane jako jedna linia chemioterapii); dla pacjentów w Etapie 2, którzy otrzymają monoterapię onapristonem: nie jest dozwolona wcześniejsza chemioterapia;

6. Choroba, która postępuje po PSA lub radiologicznie, na abirateronie lub enzalutamidzie. Progresję choroby w celu włączenia do badania definiuje się jako jedno lub oba z:

   • Progresja PSA zdefiniowana przez co najmniej dwa wzrosty poziomu PSA w odstępie ≥1 tygodnia między każdym oznaczeniem.
   • Progresja radiologiczna zgodnie z RECIST 1.1;
7. W przypadku pacjentów zrekrutowanych do ramienia leczenia skojarzonego abirateronem i onapristonem wymagana jest progresja na abirateronie jako ostatniej linii leczenia po uprzedniej odpowiedzi na abirateron;
8. Wartość PSA w badaniu przesiewowym i na początku badania powinna wynosić ≥ 2 µg/l (2 ng/ml);
9. W przypadku monoterapii onapristonem odstawienie kortykosteroidów >4 tygodnie lub >2 tygodnie z prawidłową czynnością nadnerczy potwierdzoną testem stymulacji ACTH. Dla kombinacji onapriston - ramię abirateronu, prednizolon 5 mg BID i żaden inny schemat steroidowy nie jest dozwolony przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia;

10. trwająca terapia deprywacji androgenów analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) lub orchiektomia (tj. kastracja chirurgiczna lub medyczna);

    • W przypadku pacjentów, którzy nie mieli orchiektomii, musi istnieć plan utrzymania skutecznej terapii analogiem GnRH na czas trwania badania;

11. poziom testosteronu w surowicy < 1,7 nmol/l (50 ng/dl);
12. Pacjenci otrzymujący leczenie bisfosfonianami muszą przyjmować stałe dawki przez co najmniej 4 tygodnie;
13. choroba podlegająca ocenie według RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] lub Grupa Robocza ds. Badań Klinicznych Raka Prostaty 2 (PCWG2) [Scher 2008];
14. Stan wydajności ECOG 0-2;
15. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące;
16. Chęć i możliwość podpisania pisemnej świadomej zgody zgodnie z ICH-GCP, lokalnymi wymogami regulacyjnymi i lokalnymi przepisami o ochronie danych przed procedurami przesiewowymi dotyczącymi konkretnego badania.

Kryteria wyłączenia:

1. kreatynina w surowicy >1,5 GGN;
2. W EKG odstęp QTc(F) >480 ms lub jakiekolwiek istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu serca;

3. Testy czynnościowe wątroby udokumentowane w okresie przesiewowym i/lub na początku badania:

   1. bilirubina całkowita > GGN (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznaniem choroby Gilberta);
   2. Fosfataza alkaliczna > 2,5 x UNL, chyba że test izoenzymów fosfatazy alkalicznej jest podwyższony tylko dla izoenzymu kości;
   3. ALT/AST > UNL lub > 2,5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby;
4. Bezwzględna liczba neutrofili < 1500/µl, liczba płytek krwi < 100 000/µl i hemoglobina < 5,6 mmol/l (9 g/dl) oraz brak czynników wzrostu lub transfuzji krwi w ciągu 7 dni od tych wartości;
5. albumina w surowicy < 25 g/l (2,5 g/dl);
6. Znany pozytywny wynik wirusologiczny/serologiczny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)-1, HIV-2, wirusowego zapalenia wątroby typu B (antygen powierzchniowy) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (badanie nie jest wymagane);
7. Przewlekły stan zapalny wątroby. Historia lub dowody kliniczne jakiejkolwiek patologii wątroby lub dróg żółciowych, w tym marskości, choroby zakaźnej, stanów zapalnych, stłuszczenia lub zapalenia dróg żółciowych (w tym wstępującego zapalenia dróg żółciowych, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, niedrożności, perforacji, przetoki dróg żółciowych, skurczu zwieracza Oddiego, torbieli żółciowej lub Atrezja dróg żółciowych;

8. Pacjenci z jakimkolwiek innym wcześniejszym nowotworem złośliwym nie są dopuszczani, z wyjątkiem:

   1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry;
   2. Odpowiednio leczony rak stopnia I lub II, po którym pacjent jest obecnie w całkowitej remisji;
   3. Inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez 2 lata;
9. Tylko dla Etapu 1: przewlekła niewydolność nadnerczy lub równoczesna długotrwała terapia kortykosteroidami. Wcześniejsze długotrwałe stosowanie kortykosteroidów należy przerwać na ≥4 tygodnie lub >2 tygodnie, jeśli prawidłowa czynność nadnerczy zostanie potwierdzona testem stymulacji ACTH przed rozpoczęciem podawania badanego leku;
10. Historia lub dowód kliniczny jakiegokolwiek schorzenia chirurgicznego lub medycznego, które zdaniem badacza może wpływać na wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko związane z uczestnictwem; np. aktywna lub istotna klinicznie historia choroby obejmującej główny układ narządowy - naczyniowy, sercowy, niekontrolowane nadciśnienie, płucne, żołądkowo-jelitowe, hematologiczne, neurologiczne, nowotworowe, nerkowe, hormonalne lub niedobory odporności, lub klinicznie istotne czynne zaburzenia psychiczne;
11. stosował jakiekolwiek leki na receptę w ciągu ostatnich 2 tygodni, które zdaniem badacza mogą zakłócać badanie lub stwarzać dodatkowe ryzyko dla pacjenta biorącego udział w badaniu, w szczególności inhibitory lub induktory cytochromu P450 (CYP)3A4 (patrz Załącznik 4);
12. Otrzymał badany produkt lub był leczony eksperymentalnym wyrobem w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem leku lub planuje rozpocząć badania nad innym badanym produktem lub urządzeniem w ciągu 30 dni po ostatnim podaniu leku;

13. Otrzymali wcześniejsze terapie w następującym okresie przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku (Dzień 1, bez odpowiedzi na odstawienie i bez planów rozpoczęcia żadnej z nich podczas badania:

    1. Ketokonazol lub bikalutamid w ciągu 6 tygodni;
    2. Ogólnoustrojowa terapia hormonalna, chemioterapia, terapie celowane, przeciwciała w ciągu 4 tygodni z wyłączeniem abirateronu w grupie skojarzonej abirateron-onapriston;
    3. Frakcjonowana radioterapia w ciągu 3 tygodni;
    4. Pojedyncza frakcja radioterapii w ciągu 2 tygodni;
    5. Terapia radionuklidami w ciągu 8 tygodni;
    6. Brachyterapia implantem Pd-103 w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
    7. Implanty brachyterapii I-125 w ciągu 12 miesięcy.
14. Jednoczesne stosowanie produktów ziołowych, które mogą obniżać poziom PSA (np. palmy sabałowej);
15. Pozostała toksyczność wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego > stopnia 1, z wyjątkiem łysienia;
16. Przerzuty do mózgu, aktywna choroba zewnątrzoponowa lub ucisk rdzenia kręgowego, o ile nie były leczone co najmniej 4 tygodnie przed przyjęciem i stabilna po leczeniu sterydami przez ≥1 tydzień;
17. choroba Pageta kości;
18. Strukturalnie niestabilne zmiany kostne sugerujące zbliżające się złamanie;
19. Pacjenci w wieku rozrodczym, którzy nie stosują odpowiedniej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia;
20. Brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego, zespół złego wchłaniania lub niezdolność do połykania tabletek;
21. Niepełnosprawność umysłowa lub bariery językowe uniemożliwiające odpowiednie zrozumienie, współpracę i zgodność z wymogami badania;
22. W ocenie badacza nie jest w stanie lub nie chce spełnić wymagań badania.