Estudo de Fase 1-2 de Onapristona em Pacientes com Câncer de Próstata Avançado Resistente à Castração

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino, com idade igual ou superior a 18 anos;
2. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente (sem diferenciação neuroendócrina ou características de pequenas células);
3. No Estágio 2, uma biópsia obrigatória é necessária com PR ou APR confirmado em ≥1% de células tumorais. Para pacientes recrutados para o braço de combinação abiraterona-onapristona, a biópsia deve ser realizada com abiraterona administrada como o tratamento mais recente e após um mínimo de 2 semanas de tratamento contínuo. Para outros pacientes, a biópsia deve ser feita na progressão ou após abiraterona ou enzalutamida ou antes da triagem sem tratamento anti-câncer feito no período intermediário e no máximo seis (6) meses antes do início do estudo. Se tecido de arquivo também estiver disponível, isso deve ser fornecido para fins de comparação; uma biópsia pareada no dia 8-28 é opcional;
4. Doença inoperável metastática ou recorrente após cirurgia prévia, radioterapia e/ou quimioterapia;
5. Para pacientes no Estágio 1 e para pacientes no Estágio 2 que receberão terapia combinada com onapristona e abiraterona: não mais do que um regime de quimioterapia anterior para CRPC (reexposição com docetaxel será considerada como uma linha de quimioterapia); para pacientes no estágio 2 que receberão monoterapia com onapristona: nenhuma quimioterapia prévia é permitida;

6. Doença que progrediu por PSA ou radiologicamente, em abiraterona ou enzalutamida. A progressão da doença para entrada no estudo é definida como um ou ambos:

   • Progressão do PSA definida por um mínimo de dois níveis crescentes de PSA com um intervalo de ≥1 semana entre cada determinação.
   • Progressão radiológica por RECIST 1.1;
7. Para pacientes recrutados para o braço de combinação abiraterona-onapristona, a progressão para abiraterona como última linha de tratamento é necessária após uma resposta anterior à abiraterona;
8. O valor de PSA na triagem e na linha de base deve ser ≥ 2 µg/L (2 ng/mL);
9. Para monoterapia com onapristona, descontinuação do corticosteroide >4 semanas ou >2 semanas com função adrenal normal confirmada por um teste de estimulação de ACTH. Para o braço de combinação onapristona - abiraterona, prednisolona 5 mg BID e nenhum outro regime de esteróide permitido por 2 semanas antes do início do tratamento;

10. Terapia contínua de privação de androgênio com um análogo do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou orquiectomia (ou seja, castração cirúrgica ou médica);

    • Para pacientes que não fizeram orquiectomia, deve haver um plano para manter a terapia análoga de GnRH eficaz durante o estudo;

11. Nível sérico de testosterona < 1,7 nmol/L (50 ng/dL);
12. Os pacientes que recebem terapia com bisfosfonatos devem estar em doses estáveis ​​por pelo menos 4 semanas;
13. Doença avaliável por RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] ou Grupo de Trabalho de Ensaios Clínicos de Câncer de Próstata 2 (PCWG2) [Scher 2008];
14. status de desempenho ECOG 0-2;
15. Esperança de vida ≥ 3 meses;
16. Disposto e capaz de assinar o consentimento informado por escrito de acordo com o ICH-GCP, os requisitos regulatórios locais e as leis locais de proteção de dados antes dos procedimentos de triagem específicos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Creatinina sérica >1,5 LSN;
2. No ECG, um intervalo QTc(F) >480 ms ou qualquer anormalidade do ritmo cardíaco clinicamente significativa;

3. Testes de função hepática documentados no período de triagem e/ou no início do estudo:

   1. Bilirrubina total > LSN (exceto em pacientes diagnosticados com doença de Gilbert);
   2. Fosfatase alcalina > 2,5 x UNL, a menos que o teste para isoenzimas de fosfatase alcalina seja elevado apenas para isoenzima óssea;
   3. ALT/AST > UNL ou > 2,5 x UNL em caso de metástases hepáticas;
4. Contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/µL, contagem de plaquetas < 100.000/µL e hemoglobina < 5,6 mmol/L (9 g/dL) e ausência de fatores de crescimento ou transfusões de sangue dentro de 7 dias desses valores;
5. Albumina sérica < 25 g/L (2,5 g/dL);
6. Virologia/sorologia positiva conhecida para vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1, HIV-2, hepatite B (antígeno de superfície) ou hepatite C (testes não necessários);
7. Condição hepática inflamatória crônica. Histórico ou evidência clínica de qualquer patologia hepática ou biliar, incluindo cirrose, doença infecciosa, condições inflamatórias, esteatose ou colangite (incluindo colangite ascendente, colangite esclerosante primária, obstrução, perfuração, fístula do trato biliar, espasmo do esfíncter de Oddi, cisto biliar ou atresia biliar;

8. Pacientes com qualquer outra malignidade anterior não são permitidos, exceto para:

   1. Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado;
   2. Câncer de Estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o paciente está atualmente em remissão completa;
   3. Outro câncer do qual o paciente está livre de doença há 2 anos;
9. Somente para o estágio 1: insuficiência adrenal crônica ou está recebendo terapia concomitante com corticosteroides de longo prazo. Os corticosteróides de longo prazo anteriores devem ser interrompidos ≥4 semanas ou >2 semanas se a função adrenal normal for confirmada por um teste de estimulação de ACTH antes do início do medicamento do estudo;
10. Histórico ou evidência clínica de qualquer condição cirúrgica ou médica que o investigador julgue como provável que interfira nos resultados do estudo ou represente um risco adicional na participação; por exemplo, histórico ativo ou clinicamente significativo de doença envolvendo um sistema de órgão principal - vascular, cardíaco, hipertensão não controlada, pulmonar, gastrointestinal, hematológica, neurológica, neoplásica, renal, endócrina ou imunodeficiência ou distúrbios psiquiátricos ativos clinicamente significativos;
11. Usou qualquer medicamento prescrito durante as 2 semanas anteriores que o investigador julgue provavelmente interferir no estudo ou representar um risco adicional para o paciente em participar, especificamente inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP)3A4 (consulte o Apêndice 4);
12. Recebeu um produto experimental ou foi tratado com um dispositivo experimental dentro de 30 dias antes da administração do primeiro medicamento, ou planeja iniciar qualquer outro produto experimental ou estudo de dispositivo dentro de 30 dias após a última administração do medicamento;

13. Recebeu terapias anteriores dentro do seguinte período de tempo antes do recebimento da primeira dose do medicamento do estudo (Dia 1, sem resposta de abstinência e sem planos de iniciar qualquer um deles durante o estudo:

    1. Cetoconazol ou bicalutamida em 6 semanas;
    2. Terapia hormonal sistêmica, quimioterapia, terapias direcionadas, anticorpos em 4 semanas, excluindo abiraterona no braço da combinação abiraterona-onapristona;
    3. radioterapia fracionada em 3 semanas;
    4. Fração única de radioterapia em 2 semanas;
    5. Terapia com radionuclídeos em 8 semanas;
    6. Implante de braquiterapia Pd-103 nos últimos 3 meses;
    7. Implantes de braquiterapia I-125 em 12 meses.
14. Uso concomitante de produtos fitoterápicos que podem diminuir os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto);
15. Toxicidade residual de tratamento antineoplásico anterior > grau 1, exceto para alopecia;
16. Metástases cerebrais, doença epidural ativa ou compressão da medula espinhal, a menos que tratadas pelo menos 4 semanas antes da entrada e estáveis ​​com tratamento com esteroides por ≥1 semana;
17. doença de Paget do osso;
18. Lesões ósseas estruturalmente instáveis ​​sugerindo fratura iminente;
19. Pacientes com potencial reprodutivo que não utilizam métodos contraceptivos adequados durante o tratamento e por 1 mês após o término do tratamento;
20. Falta de integridade física do trato gastrointestinal superior, síndrome de má absorção ou incapacidade de engolir comprimidos;
21. Incapacidade mental ou barreiras linguísticas que impeçam a compreensão adequada, cooperação e conformidade com os requisitos do estudo;
22. É, no julgamento do investigador, incapaz ou relutante em cumprir os requisitos do estudo.