Vaihe 1-2 Onapristone-tutkimus potilailla, joilla on edennyt kastraatioresistentti eturauhassyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miespotilaat, vähintään 18-vuotiaat;
2. Histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma (ilman neuroendokriinista erilaistumista tai piensolujen piirteitä);
3. Vaiheessa 2 vaaditaan pakollinen biopsia, jossa on vahvistettu PR tai APR ≥1 % kasvainsoluista. Potilaille, jotka on värvätty abirateroni-onapristonin yhdistelmähoitoryhmään, biopsia on tehtävä abirateronille, joka on annettu viimeisimpänä hoitona ja vähintään 2 viikon jatkuvan hoidon jälkeen. Muilta potilailta biopsia on otettava etenemisen yhteydessä abirateronin tai enzalutamidin aikana tai sen jälkeen tai ennen seulontaa ilman syöpälääkitystä välijakson aikana ja enintään kuusi (6) kuukautta ennen tutkimuksen aloittamista. Jos saatavilla on myös arkistokudosta, se on annettava vertailua varten; parillinen biopsia päivinä 8-28 on valinnainen;
4. Metastaattinen tai toistuva leikkauskelvoton sairaus aikaisemman leikkauksen, sädehoidon ja/tai kemoterapian jälkeen;
5. Vaiheen 1 potilaat ja vaiheen 2 potilaat, jotka saavat yhdistelmähoitoa onapristonin ja abirateronin kanssa: korkeintaan yksi aikaisempi kemoterapia-ohjelma CRPC:n hoitoon (docetakselin uudelleenaloitus katsotaan yhtenä kemoterapialinjana); vaiheen 2 potilaat, jotka saavat onapristonimonoterapiaa: aikaisempaa kemoterapiaa ei sallita;

6. Sairaus, joka on edennyt PSA:n vaikutuksesta tai radiologisesti, abirateronilla tai enzalutamidilla. Sairauden eteneminen tutkimukseen tuloa varten määritellään jommallakummalla tai molemmilla seuraavista:

   • PSA:n eteneminen määritellään vähintään kahdella nousevalla PSA-tasolla, jolloin kunkin määrityksen välillä on ≥1 viikko.
   • Radiologinen eteneminen per RECIST 1.1;
7. Abirateroni-onapristonin yhdistelmähaaraan rekrytoiduilta potilailta edellytetään etenemistä abirateronilla viimeisenä hoitolinjana sen jälkeen, kun abirateroni on saanut aikaisemman vasteen.
8. PSA-arvon seulonnassa ja lähtötilanteessa tulee olla ≥ 2 µg/l (2 ng/ml);
9. Onapristonimonoterapiassa kortikosteroidien käytön lopettaminen > 4 viikkoa tai > 2 viikkoa, kun lisämunuaisten toiminta on normaali, ACTH-stimulaatiotesti vahvistaa. Onapristonin ja abirateronin yhdistelmähaarassa, prednisolonia 5 mg kahdesti vuorokaudessa eikä muuta steroidihoitoa sallittu 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista;

10. Meneillään oleva androgeenideprivaatiohoito gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogilla tai orkiektomia (eli kirurginen tai lääketieteellinen kastraatio);

    • Potilaille, joille ei ole tehty orkiektomiaa, on oltava suunnitelma tehokkaan GnRH-analogisen hoidon ylläpitämiseksi tutkimuksen ajan.

11. Seerumin testosteronitaso < 1,7 nmol/l (50 ng/dl);
12. Bisfosfonaattihoitoa saavien potilaiden on täytynyt saada vakaita annoksia vähintään 4 viikon ajan.
13. Arvioitavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n [Eisenhauer 2009] tai eturauhassyövän kliinisten tutkimusten työryhmä 2:n (PCWG2) [Scher 2008] mukaan;
14. ECOG-suorituskykytila ​​0-2;
15. elinajanodote ≥ 3 kuukautta;
16. Haluan ja kykenevät allekirjoittamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ICH-GCP:n, paikallisten sääntelyvaatimusten ja paikallisten tietosuojalakien mukaisesti ennen tutkimuskohtaisia ​​seulontatoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Seerumin kreatiniini > 1,5 ULN;
2. EKG:ssa QTc(F)-väli > 480 ms tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö;

3. Seulontajakson aikana ja/tai lähtötilanteessa dokumentoidut maksan toimintakokeet:

   1. Kokonaisbilirubiini > ULN (paitsi potilailla, joilla on diagnosoitu Gilbertin tauti);
   2. Alkalinen fosfataasi > 2,5 x UNL, ellei alkalisen fosfataasin isoentsyymien testi ole kohonnut vain luun isoentsyymille;
   3. ALT/AST > UNL tai > 2,5 x UNL maksametastaasien tapauksessa;
4. Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1 500/µL, verihiutaleiden määrä < 100 000/µL ja hemoglobiini < 5,6 mmol/L (9 g/dl) eikä kasvutekijöitä tai verensiirtoja 7 päivän sisällä näistä arvoista;
5. Seerumin albumiini < 25 g/l (2,5 g/dl);
6. Tunnettu positiivinen virologia/serologia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV)-1:n, HIV-2:n, hepatiitti B:n (pinta-antigeeni) tai hepatiitti C:n suhteen (testausta ei vaadita);
7. Krooninen tulehduksellinen maksan tila. Aiemmat tai kliiniset todisteet maksan tai sapen patologiasta, mukaan lukien kirroosi, tartuntatauti, tulehdustilat, steatoosi tai kolangiitti (mukaan lukien nouseva kolangiitti, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, tukkeuma, perforaatio, sappiteiden fisteli, Oddin sulkijalihaksen kouristukset, sappikysta sapen atresia;

8. Potilaita, joilla on jokin muu pahanlaatuinen kasvain, ei sallita paitsi:

   1. Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä;
   2. Riittävästi hoidettu vaiheen I tai II syöpä, josta potilas on tällä hetkellä täydellisessä remissiossa;
   3. Muu syöpä, josta potilas on ollut taudista 2 vuotta;
9. Vain vaihe 1: krooninen lisämunuaisen vajaatoiminta tai saa samanaikaista pitkäaikaista kortikosteroidihoitoa. Aiempi pitkäaikainen kortikosteroidien käyttö on lopetettava ≥ 4 viikkoa tai > 2 viikkoa, jos normaali lisämunuaisten toiminta varmistuu ACTH-stimulaatiotestillä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista;
10. Historia tai kliininen näyttö mistä tahansa kirurgisesta tai lääketieteellisestä tilasta, jonka tutkija arvioi todennäköisesti häiritsevän tutkimuksen tuloksia tai aiheuttavan lisäriskin osallistumiseen; esim. aktiivinen tai kliinisesti merkittävä sairaushistoria, johon liittyy suuri elinjärjestelmä - verisuoni-, sydän-, hallitsematon verenpainetauti, keuhko-, maha-suolikanavan, hematologinen, neurologinen, neoplastinen, munuaisten, endokriininen tai immuunipuutos, tai kliinisesti merkittävät aktiiviset psykiatriset häiriöt;
11. Käyttänyt mitä tahansa reseptilääkettä kahden edellisen viikon aikana, jonka tutkija arvioi todennäköisesti häiritsevän tutkimusta tai aiheuttavan lisäriskin osallistuvalle potilaalle, erityisesti sytokromi P450 (CYP)3A4:n estäjiä tai indusoijia (katso liite 4);
12. saanut tutkimustuotteen tai käsitelty tutkimuslaitteella 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä lääkkeen antoa tai aikoo aloittaa minkä tahansa muun tutkimustuotteen tai laitetutkimuksen 30 päivän kuluessa viimeisestä lääkkeen annosta;

13. Sai aikaisempia hoitoja seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen saamista (päivä 1, ilman vieroitusvastetta ja ilman suunnitelmia aloittaa mitään näistä tutkimuksen aikana:

    1. ketokonatsoli tai bikalutamidi 6 viikon sisällä;
    2. Systeeminen hormonihoito, kemoterapia, kohdennetut hoidot, vasta-aineet 4 viikon sisällä abirateronia lukuun ottamatta abirateroni-onapristonin yhdistelmähaarassa;
    3. Fraktioitu sädehoito 3 viikon sisällä;
    4. Yksittäinen osa sädehoitoa 2 viikon sisällä;
    5. Radionuklidihoito 8 viikon sisällä;
    6. Brakyterapia Pd-103-implantti viimeisen 3 kuukauden aikana;
    7. Brakyterapia I-125 implantit 12 kuukauden sisällä.
14. PSA-tasoja alentavien kasviperäisten tuotteiden (esim. palmetto) samanaikainen käyttö;
15. Aikaisemman syöpähoidon jäännöstoksisuus > aste 1 paitsi hiustenlähtö;
16. Etastaasit aivoissa, aktiivinen epiduraalinen sairaus tai selkäytimen kompressio, ellei niitä ole hoidettu vähintään 4 viikkoa ennen sisääntuloa ja stabiili steroidihoidolla ≥ 1 viikon ajan;
17. Pagetin luutauti;
18. Rakenteellisesti epästabiilit luuvauriot, jotka viittaavat uhkaavaan murtumaan;
19. Potilaat, joilla on lisääntymiskyky ja jotka eivät käytä riittävää ehkäisyä hoidon aikana ja kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen;
20. Ylemmän maha-suolikanavan fyysisen eheyden puute, imeytymishäiriö tai kyvyttömyys niellä pillereitä;
21. Henkinen kyvyttömyys tai kielimuurit estävät riittävän ymmärryksen, yhteistyön ja opiskeluvaatimusten noudattamisen;
22. Onko tutkijan arvion mukaan kykenemätön tai haluton noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia.