Fase 1-2 studie av onapriston hos pasienter med avansert kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige pasienter, 18 år eller eldre;
2. Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata (uten nevroendokrin differensiering eller småcellefunksjoner);
3. I trinn 2 kreves en obligatorisk biopsi med bekreftet PR eller APR i ≥1 % tumorceller. For pasienter som rekrutteres til kombinasjonsarmen abirateron-onapriston, må biopsien utføres på abirateron administrert som siste behandling og etter minimum 2 uker kontinuerlig behandling. For andre pasienter må biopsien tas ved progresjon på eller etter abirateron eller enzalutamid eller før screening uten anti-kreftbehandling tatt i den mellomliggende perioden og maksimalt seks (6) måneder før studiestart. Hvis arkivvev også er tilgjengelig, bør dette gis for sammenligningsformål; en paret biopsi på dag 8-28 er valgfritt;
4. Metastatisk eller tilbakevendende inoperabel sykdom etter tidligere operasjon, strålebehandling og/eller kjemoterapi;
5. For pasienter i stadium 1 og for pasienter i stadium 2 som vil motta kombinasjonsbehandling med onapriston og abirateron: ikke mer enn ett tidligere kjemoterapiregime for CRPC (rechallenge docetaxel vil bli sett på som én linje med kjemoterapi); for pasienter i trinn 2 som vil motta monoterapi med onapriston: ingen tidligere kjemoterapi er tillatt;

6. Sykdom som har utviklet seg av PSA eller radiologisk, på abirateron eller enzalutamid. Sykdomsprogresjon for studiestart er definert som en eller begge av:

   • PSA-progresjon definert av minimum to stigende PSA-nivåer med et intervall på ≥1 uke mellom hver bestemmelse.
   • Radiologisk progresjon per RECIST 1.1;
7. For pasienter rekruttert til kombinasjonsarmen abirateron-onapriston, er progresjon på abirateron som siste behandlingslinje nødvendig etter en tidligere respons på abirateron;
8. PSA-verdien ved screening og baseline bør være ≥ 2 µg/L (2 ng/mL);
9. For monoterapi med onapriston, seponering av kortikosteroid >4 uker eller >2 uker med normal binyrefunksjon bekreftet av en ACTH-stimuleringstest. For kombinasjonen onapriston - abirateronarm, prednisolon 5 mg to ganger daglig og ingen annen steroidkur tillatt i 2 uker før behandlingsstart;

10. Pågående androgen-deprivasjonsterapi med en gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-analog eller orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medisinsk kastrering);

    • For pasienter som ikke har gjennomgått en orkiektomi, må det foreligge en plan for å opprettholde effektiv GnRH-analog terapi i løpet av forsøket;

11. Serumtestosteronnivå < 1,7 nmol/L (50 ng/dL);
12. Pasienter som får bisfosfonatbehandling må ha vært på stabile doser i minst 4 uker;
13. Evaluerbar sykdom per RECIST 1.1 [Eisenhauer 2009] eller Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) [Scher 2008];
14. ECOG ytelsesstatus 0-2;
15. Forventet levealder ≥ 3 måneder;
16. Villig og i stand til å signere skriftlig informert samtykke i henhold til ICH-GCP, lokale regulatoriske krav og lokale databeskyttelseslover før studiespesifikke screeningprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Serumkreatinin >1,5 ULN;
2. På EKG et QTc(F)-intervall >480 msek eller eventuelle klinisk signifikante hjerterytmeavvik;

3. Leverfunksjonstester dokumentert innen screeningsperioden og/eller ved baseline:

   1. Total bilirubin > ULN (unntatt hos pasienter diagnostisert med Gilberts sykdom);
   2. Alkalisk fosfatase > 2,5 x UNL, med mindre test for alkalisk fosfatase-isoenzymer er forhøyet bare for benisoenzym;
   3. ALT/AST > UNL eller > 2,5 x UNL ved levermetastaser;
4. Absolutt nøytrofiltall < 1 500/µL, antall blodplater < 100 000/µL og hemoglobin < 5,6 mmol/L (9 g/dL) og ingen vekstfaktorer eller blodtransfusjoner innen 7 dager etter disse verdiene;
5. Serumalbumin < 25 g/l (2,5 g/dL);
6. Kjent positiv virologi/serologi for humant immunsviktvirus (HIV)-1, HIV-2, hepatitt B (overflateantigen) eller hepatitt C (testing ikke nødvendig);
7. Kronisk inflammatorisk levertilstand. Anamnese eller kliniske bevis på lever- eller gallepatologi, inkludert skrumplever, infeksjonssykdom, inflammatoriske tilstander, steatose eller kolangitt (inkludert stigende kolangitt, primær skleroserende kolangitt, obstruksjon, perforering, fistel i galleveiene, spasmer i sphincter av Oddi eller biliær cyster biliær atresi;

8. Pasienter med annen tidligere malignitet er ikke tillatt med unntak av:

   1. Tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel;
   2. Tilstrekkelig behandlet kreft i stadium I eller II som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra;
   3. Annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i 2 år;
9. Kun for stadium 1: Kronisk binyrebarksvikt eller samtidig langtidsbehandling med kortikosteroider. Tidligere langtidskortikosteroider må stoppes ≥4 uker eller >2 uker hvis normal binyrefunksjon bekreftes av en ACTH-stimuleringstest før start av studiemedikamentet;
10. Anamnese eller kliniske bevis på enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som etterforskeren vurderer som sannsynlig å forstyrre resultatene av studien eller utgjøre en ekstra risiko ved å delta; f.eks. aktiv eller klinisk signifikant sykdomshistorie som involverer et større organsystem-vaskulær, hjerte-, ukontrollert hypertensjon, pulmonal, gastrointestinal, hematologisk, nevrologisk, neoplastisk, nyre-, endokrin- eller immunsvikt, eller klinisk signifikante aktive psykiatriske lidelser;
11. Brukt noen reseptbelagte medisiner i løpet av de siste 2 ukene som etterforskeren vurderer sannsynligvis vil forstyrre studien eller utgjøre en ekstra risiko for pasienten ved å delta, spesielt hemmere eller indusere av cytokrom P450 (CYP)3A4 (se vedlegg 4);
12. Mottatt et undersøkelsesprodukt eller blitt behandlet med undersøkelsesutstyr innen 30 dager før første legemiddeladministrering, eller planlegger å starte et annet undersøkelsesprodukt eller utstyrsstudie innen 30 dager etter siste legemiddeladministrering;

13. Mottok tidligere behandlinger innen følgende tidsperiode før mottak av første dose av studiemedikamentet (dag 1, uten abstinensrespons og uten planer om å starte noen av disse under studien:

    1. Ketokonazol eller bicalutamid innen 6 uker;
    2. Systemisk hormonbehandling, kjemoterapi, målrettede terapier, antistoffer innen 4 uker unntatt abirateron i kombinasjonsarmen abirateron-onapriston;
    3. Fraksjonert strålebehandling innen 3 uker;
    4. Enkeltfraksjon av strålebehandling innen 2 uker;
    5. Radionuklidbehandling innen 8 uker;
    6. Brakyterapi Pd-103 implantat innen de siste 3 månedene;
    7. Brachyterapi I-125 implantater innen 12 måneder.
14. Samtidig bruk av urteprodukter som kan redusere PSA-nivåer (f.eks. sagpalme);
15. Gjenstående toksisitet ved tidligere behandling mot kreft > grad 1 bortsett fra alopecia;
16. Hjernemetastaser, aktiv epidural sykdom eller ryggmargskompresjon, med mindre behandlet minst 4 uker før inntreden, og stabil med steroidbehandling i ≥1 uke;
17. Pagets sykdom i beinet;
18. Strukturelt ustabile beinlesjoner som tyder på forestående brudd;
19. Pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker adekvat prevensjon under behandlingen og i 1 måned etter fullført behandling;
20. Mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen, malabsorpsjonssyndrom eller manglende evne til å svelge piller;
21. Psykisk uførhet eller språkbarrierer som utelukker tilstrekkelig forståelse, samarbeid og overholdelse av studiekravene;
22. Er, etter etterforskerens vurdering, ikke i stand til eller uvillig til å etterkomme kravene til studien.