Sécurité et efficacité réelles de la thérapie à base d'AAD chez les patients co-infectés par le VHC/VIH

Les stratégies de traitement visant à obtenir une réponse virologique soutenue (RVS) sont de la plus haute priorité chez les patients co-infectés par l'hépatite C chronique et le VIH, car la RVS entraîne une réduction spectaculaire de l'incidence des décompensations hépatiques et de la mortalité dans ce contexte. Jusqu'à récemment, la thérapie contre le virus de l'hépatite C (VHC) était basée sur l'interféron pégylé (peg-IFN) plus la ribavirine (RBV). Cette combinaison n'incite à la RVS que chez environ 50 % des patients infectés par le VHC de génotype 1 (VHC-1). De plus, il est coûteux et associé à des effets secondaires multiples et parfois graves. Dans le cadre d'une co-infection VIH/VHC-1, les taux de RVS sont encore plus faibles et ne dépassent pas 25 % en pratique clinique.

Des augmentations considérables de RVS ont été obtenues récemment avec l'arrivée des antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC. Parmi les premiers de ces nouveaux agents figurent les inhibiteurs de la protéase télaprévir (TVR) et bocéprévir (BOC), qui sont approuvés pour l'infection par le VHC-1. Les données obtenues à partir d'essais cliniques ont démontré que la combinaison de peg-IFN/RBV avec TVR ou BOC augmente significativement les taux de RVS par rapport à ce qui est observé avec peg-IFN plus RBV uniquement. En conséquence, la trithérapie comprenant peg-IFN, RBV plus TVR ou BOC est devenue la thérapie standard pour les patients infectés par le VHC-1 dans notre contexte. En outre, un certain nombre d'autres AAD sont actuellement en phase finale de développement, comme c'est le cas pour les inhibiteurs de protéase faldaprevir et simeprevir, l'inhibiteur de la polymérase NS5B sofosbuvir et le daclatasvir, inhibiteur de la NS5A.

Bien que l'amélioration considérable des résultats thérapeutiques avec les schémas thérapeutiques comprenant des AAD offre une perspective positive, un certain nombre de questions doivent être résolues dès que possible. D'une part, les informations sur la réponse au DAA dans la population co-infectée proviennent d'essais cliniques, qui souvent ne reflètent pas la prise en charge des patients dans la pratique clinique. De plus, les populations incluses dans les essais cliniques sont très sélectives et peuvent manquer de la forte proportion d'individus difficiles à traiter attendue parmi la population candidate, c'est-à-dire ceux qui ont échoué au traitement précédent et qui ont une cirrhose compensée. En fait, les données issues de la cohorte française CUPIC incluant des patients cirrhotiques mono-infectés par le VHC montrent que la tolérance et l'efficacité des traitements à base de TVR et BOC sont inférieures à celles observées dans les essais pivots. D'autre part, comme pour la bithérapie incluant Peg-IFN/RBV, il est possible que les taux de réponse et les profils de sécurité des AAD ne soient pas comparables entre les patients mono-infectés par le VHC et les patients co-infectés par le VIH/VHC. Dans ce contexte, la population co-infectée présente des singularités telles que la co-administration d'un traitement antirétroviral, qui peut provoquer des interactions médicamenteuses et une diminution de la tolérance, entraînant ainsi une diminution de l'efficacité. Enfin, il est de la plus haute importance d'identifier les facteurs prédictifs de la réponse au traitement dans les nouveaux schémas thérapeutiques à base de DAA afin d'individualiser la décision de traitement et la durée du traitement.

En raison de ce qui précède, des études sur l'innocuité et l'efficacité de la thérapie à base de DAA dans des conditions réelles chez les patients co-infectés par le VIH/VHC sont nécessaires de toute urgence.

Objectifs principaux:

• Déterminer l'efficacité du traitement à base d'AAD en clinique chez les patients atteints d'une co-infection chronique par l'hépatite C et le VIH.
• Déterminer la sécurité du traitement à base d'AAD dans le cadre clinique chez les patients atteints d'une co-infection chronique par l'hépatite C et le VIH.

Objectifs secondaires :

• Identification des facteurs prédictifs de réponse au traitement à base de DAA dans la population étudiée.
• Comparez la sécurité et l'efficacité des différents AAD utilisés.
• Évaluer la cinétique du VHC pendant le traitement pour les différents régimes.

Visites programmées : 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 et 48 semaines, ainsi que 12 et 24 semaines après le traitement.

Définition RVS : ARN-VHC indétectable 24 semaines après la fin prévue du traitement.

Définition de la fibrose hépatique :

• fibrose avancée : F3 tel que déterminé par biopsie hépatique ou 11 kilopascals tel que déterminé par élastométrie transitoire
• cirrhose : F4 déterminé par biopsie hépatique ou 14,6 kilopascals déterminé par élastométrie transitoire

Variables collectées au sein de la cohorte :

• critère de jugement principal : RVS (étude d'efficacité) et % de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables (étude d'innocuité)
• variable épidémiologique : âge, sexe, génotype interleukine 28B rs12979860
• variables liées à l'infection par le virus de l'hépatite C : voie d'infection, génotype, degré de fibrose hépatique et méthode utilisée pour sa détermination, Child-Pough-Index de base, décompensations hépatiques antérieures
• variables liées au traitement : réponse antérieure au traitement, doses et réductions de dose/arrêts de peg-IFN, de RBV et du ou des AAD, effets indésirables globalement graves, effets indésirables survenant chez plus de 5 % des patients, décompensations hépatiques, décès, charge virale VHC au départ et à chaque visite
• variables liées à l'infection par le VIH : catégorie Centers for Disease Control and Prevention (CDC), charge virale du VIH, nombre de cellules de différenciation 4 (CD4), traitement antirétroviral
• variables analytiques : aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), plaquettes, leucocytes, cholestérol à lipoprotéines de basse densité, bilirubine, gamma-glutamyltransférase (GGT), phosphatase alcaline,
• variables cliniques : consommation d'alcool Assurance qualité et vérification des données : Les données seront obtenues à partir de bases de données contrôlées dans les centres participants. Les bases de données seront surveillées et contrôlées par des requêtes tous les trois mois. Des statistiques descriptives seront appliquées afin de détecter les erreurs de transcription.

Vérification des données sources : non prévue.

Tous les événements indésirables de grade 3 ou 4, ainsi que tous les événements inattendus, seront signalés au Centre andalou de pharmacovigilance (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Un échantillon de 230 personnes est prévu pour cette étude.

Analyse statistique : Les variables de résultat de cette étude seront la réalisation de la RVS, ainsi que le développement d'événements indésirables graves au cours du suivi. Une analyse statistique descriptive sera effectuée afin de décrire la cohorte. Les variables continues seront exprimées en tant que médiane [écart interquartile (IQR)] et les variables catégorielles en nombre [pourcentage ; Intervalle de confiance (IC) à 95 %]. L'association des variables continues avec la RVS ou la fréquence des patients qui arrêtent le traitement sera analysée à l'aide du test t de Student pour la distribution normale et du test U de Mann-Whitney dans le cas contraire, tandis que la relation avec les variables catégorielles sera déterminée en appliquant le test χ2 ou le test de Fisher, le cas échéant. Les facteurs qui montrent une association dans l'analyse univariée avec un p<0,2, ainsi que ceux ayant une influence biologiquement possible, seront entrés dans une régression logistique afin d'identifier des prédicteurs indépendants pour la RVS. L'odds ratio ajusté (AOR) et l'IC à 95 % respectif seront calculés. Toutes les valeurs de p <0,05 seront considérées comme statistiquement significatives. Les données seront analysées à l'aide du progiciel statistique SPSS version 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, États-Unis) et STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, États-Unis).

Calculs de la taille de l'échantillon : En estimant un taux de RVS de 55 %, avec un intervalle de confiance de 95 % et un taux de perdus de vue de 5 %, un minimum de 230 patients doit être inclus afin d'obtenir une précision de 5 % .