Virkelig sikkerhet og effekt av DAA-basert terapi hos HCV/HIV-samfiserte pasienter

Behandlingsstrategier som tar sikte på å oppnå vedvarende virologisk respons (SVR) er av høyeste prioritet hos pasienter med kronisk hepatitt C og HIV samtidig infeksjon, siden SVR fører til en dramatisk reduksjon i forekomsten av leverdekompensasjon og dødelighet i denne innstillingen. Inntil nylig var terapi mot hepatitt C-virus (HCV) basert på pegylert interferon (peg-IFN) pluss ribavirin (RBV). Denne kombinasjonen gir SVR bare hos omtrent 50 % av de HCV genotype 1 (HCV-1)-infiserte pasientene. Videre er det kostbart og forbundet med flere og noen ganger alvorlige bivirkninger. Ved bruk av HIV/HCV-1-saminfeksjon er frekvensen av SVR enda lavere og overstiger ikke 25 % i klinisk praksis.

Betydelige økninger av SVR har blitt oppnådd nylig med ankomsten av direktevirkende antivirale midler (DAA) mot HCV. Blant de første av disse nye midlene er proteasehemmerne telaprevir (TVR) og boceprevir (BOC), som er godkjent for HCV-1-infeksjon. Data innhentet fra kliniske studier har vist at kombinasjonen av peg-IFN/RBV med TVR eller BOC signifikant øker SVR-ratene sammenlignet med det som er observert med kun peg-IFN pluss RBV. Som en konsekvens har trippelterapi inkludert peg-IFN, RBV pluss TVR eller BOC blitt standardbehandlingen for HCV-1-infiserte pasienter i vår setting. I tillegg er en rekke ytterligere DAAer for tiden i sluttfasen av utviklingen, slik det er tilfellet for proteasehemmerne faldaprevir og simeprevir, polymerase NS5B-hemmeren sofosbuvir og NS5A-hemmeren daclatasvir.

Selv om den betydelige forbedringen av behandlingsresultatet med DAA-inkluderende regimer gir et positivt prospektivt, er det en rekke spørsmål som må løses så snart som mulig. På den ene siden er informasjonen om respons på DAA i den koinfiserte populasjonen hentet fra kliniske studier, som ofte ikke reflekterer pasientbehandling i klinisk praksis. Populasjonene som er inkludert i kliniske studier er også svært selektive og kan mangle den høye andelen vanskelige å behandle individer som forventes blant kandidatpopulasjonen, det vil si de som mislyktes i tidligere behandling og som bærer kompensert cirrhose. Faktisk viser data hentet fra den franske kohorten CUPIC inkludert HCV-monoinfiserte, cirrhotiske pasienter at tolerabilitet og effekt av TVR og BOC-basert behandling er lavere enn observert i pivotale studier. På den annen side, i likhet med dobbel terapi inkludert Peg-IFN/RBV, er det mulig at både responsrater og sikkerhetsprofiler for DAA ikke er sammenlignbare mellom HCV-monoinfiserte og HIV/HCV-konfiserte pasienter. I denne sammenhengen har den samtidig infiserte populasjonen singulariteter som samtidig administrering av antiretroviral terapi, som kan forårsake medikament-legemiddel-interaksjoner og redusert tolerabilitet, og dermed resultere i redusert effekt. Til slutt er det av høyeste relevans å identifisere prediktive faktorer for behandlingsrespons i de nye DAA-baserte regimene for å individualisere behandlingsbeslutning og behandlingsvarighet.

På grunn av det ovenfor nevnte er det påtrengende behov for studier av sikkerhet og effekt av DAA-basert terapi under virkelige forhold hos HIV/HCV-konfiserte pasienter.

Primære mål:

• For å bestemme effekten av DAA-basert terapi i det kliniske hos pasienter med kronisk hepatitt C og HIV samtidig infeksjon.
• For å bestemme sikkerheten til DAA-basert terapi i det kliniske hos pasienter med kronisk hepatitt C og HIV samtidig infeksjon.

Sekundære mål:

• Identifikasjon av prediktive faktorer for respons på DAA-basert behandling i den studerte befolkningen.
• Sammenlign sikkerheten og effektiviteten til de forskjellige DAAene som brukes.
• Evaluer HCV-kinetikken under behandling for de forskjellige regimene.

Planlagte besøk: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 og 48 uker, samt 12 og 24 uker etter behandling.

Definisjon SVR: Upåviselig HCV-RNA 24 uker etter planlagt avsluttet behandling.

Definisjon av leverfibrose:

• avansert fibrose: F3 som bestemt ved leverbiopsi eller 11 kilopascal som bestemt ved forbigående elastometri
• skrumplever: F4 som bestemt ved leverbiopsi eller 14,6 kilopascal som bestemt ved forbigående elastometri

Variabler samlet inn i kohorten:

• primær utfallsvariabel: SVR (effektstudie) og % av pasienter som avbrøt behandlingen på grunn av uønskede hendelser (sikkerhetsstudie)
• epidemiologisk variabel: alder, kjønn, interleukin 28B rs12979860 genotype
• variabler relatert til hepatitt C-virusinfeksjon: infeksjonsvei, genotype, grad av leverfibrose og metode brukt for bestemmelsen, baseline Child-Pough-Index, tidligere leverdekompensasjoner
• behandlingsrelaterte variabler: tidligere respons på behandling, doser og dosereduksjoner/seponeringer av peg-IFN, RBV og DAA(ene), generelle alvorlige bivirkninger, bivirkninger som forekommer hos mer enn 5 % av pasientene, leverdekompensasjon, dødsfall, HCV viral belastning ved baseline og ved hvert besøk
• variabler relatert til HIV-infeksjon: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kategori, HIV viral belastning, cluster of differentiation 4 (CD4) celletall, antiretroviralt regime
• analytiske variabler: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), blodplater, leukocytter, lavdensitetslipoproteinkolesterol, bilirubin, gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalisk fosfatase,
• kliniske variabler: alkoholinntak Kvalitetssikring og datasjekker: Data vil innhentes fra kontrollerte databaser ved de deltakende sentrene. Databaser vil bli overvåket og kontrollert av spørringer hver tredje måned. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å oppdage transkripsjonsfeil.

Verifisering av kildedata: ikke planlagt.

Alle grad 3 eller 4 bivirkninger, så vel som alle uventede hendelser, vil bli rapportert til Andalusian Center for Pharmacovigilance (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

En prøvestørrelse på 230 er planlagt for denne studien.

Statistisk analyse: Utfallsvariablene for denne studien vil være oppnåelse av SVR, samt utvikling av alvorlige uønskede hendelser under oppfølging. Deskriptiv statistisk analyse vil bli utført for å beskrive kohorten. Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som median [interkvartilområde (IQR)] og kategoriske variabler som antall [prosent; 95 % konfidensintervall (KI)]. Assosiasjonen av kontinuerlige variabler med SVR eller frekvensen av pasienter som avbryter behandlingen vil bli analysert ved å bruke Studentens t-test for normalfordeling og Mann-Whitney U-testen ellers, mens forholdet til kategoriske variabler vil bli bestemt ved bruk av χ2-testen eller Fishers test, når det er aktuelt. De faktorene som viser en assosiasjon i den univariate analysen med p<0,2, samt de med biologisk mulig påvirkning, vil bli lagt inn i logistisk regresjon for å identifisere uavhengige prediktorer for SVR. Den justerte oddsraten (AOR) og den respektive 95 % CI vil bli beregnet. Alle p-verdier <0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikante. Data vil bli analysert ved hjelp av SPSS statistiske programvarepakke utgivelse 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) og STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, USA).

Prøvestørrelsesberegninger: Ved å estimere en SVR-rate på 55 %, med et konfidensintervall på 95 % og en tapt-til-oppfølgingsrate på 5 %, bør minimum 230 pasienter inkluderes for å oppnå en presisjon på 5 % .