Skutečná bezpečnost a účinnost terapie založené na DAA u pacientů koinfikovaných HCV/HIV

Léčebné strategie zaměřené na dosažení trvalé virologické odpovědi (SVR) mají nejvyšší prioritu u pacientů s chronickou hepatitidou C a koinfekcí HIV, protože SVR vede v tomto prostředí k dramatickému snížení výskytu jaterních dekompenzací a mortality. Donedávna byla terapie proti viru hepatitidy C (HCV) založena na pegylovaném interferonu (peg-IFN) a ribavirinu (RBV). Tato kombinace vyvolala SVR pouze u přibližně 50 % pacientů infikovaných HCV genotypem 1 (HCV-1). Navíc je nákladný a spojený s četnými a někdy vážnými vedlejšími účinky. Při koinfekci HIV/HCV-1 je výskyt SVR ještě nižší a v klinické praxi nepřesahuje 25 %.

V nedávné době bylo dosaženo značného zvýšení SVR s příchodem přímo působících antivirotik (DAA) proti HCV. Mezi první z těchto nových látek patří proteázové inhibitory telaprevir (TVR) a boceprevir (BOC), které jsou schváleny pro infekci HCV-1. Údaje získané z klinických studií prokázaly, že kombinace peg-IFN/RBV s TVR nebo BOC významně zvyšuje míru SVR ve srovnání s tím, co bylo pozorováno pouze u peg-IFN plus RBV. V důsledku toho se trojitá terapie zahrnující peg-IFN, RBV plus TVR nebo BOC stala standardní terapií pro pacienty infikované HCV-1 v našem prostředí. Kromě toho je řada dalších DAA v současné době ve finální fázi vývoje, jako je tomu v případě inhibitorů proteáz faldaprevir a simeprevir, inhibitoru polymerázy NS5B sofosbuviru a inhibitoru NS5A daclatasviru.

Přestože značné zlepšení léčebných výsledků s režimy zahrnujícími DAA dává pozitivní perspektivu, existuje řada otázek, které je třeba co nejdříve vyřešit. Na jedné straně jsou informace o odpovědi na DAA u koinfikované populace odvozeny z klinických studií, které často nereflektují management pacienta v klinické praxi. Populace zahrnuté do klinických studií jsou také vysoce selektivní a mohou postrádat vysoký podíl obtížně léčitelných jedinců očekávaný mezi kandidátskou populací, tj. těch, u kterých selhala předchozí léčba a kteří mají kompenzovanou cirhózu. Údaje odvozené z francouzské kohorty CUPIC zahrnující pacienty s cirhózou HCV monoinfikované ve skutečnosti ukazují, že snášenlivost a účinnost léčby založené na TVR a BOC je nižší než pozorovaná v klíčových studiích. Na druhou stranu, podobně jako u duální terapie zahrnující Peg-IFN/RBV, je možné, že jak míra odezvy, tak bezpečnostní profily DAA nejsou srovnatelné mezi HCV-monoinfikovanými a HIV/HCV koinfikovanými pacienty. V tomto kontextu má koinfikovaná populace singularity jako společné podávání antiretrovirové terapie, které mohou způsobit lékové interakce a sníženou snášenlivost, což má za následek sníženou účinnost. Konečně je nanejvýš důležité identifikovat prediktivní faktory pro odpověď na léčbu v nových režimech založených na DAA, aby bylo možné individualizovat rozhodnutí o léčbě a délku léčby.

Vzhledem k výše uvedenému jsou naléhavě potřebné studie o bezpečnosti a účinnosti terapie založené na DAA v podmínkách reálného života u pacientů koinfikovaných HIV/HCV.

Primární cíle:

• Zjistit účinnost terapie založené na DAA v klinické praxi u pacientů s chronickou hepatitidou C a koinfekcí HIV.
• Zjistit bezpečnost terapie založené na DAA v klinické praxi u pacientů s chronickou hepatitidou C a koinfekcí HIV.

Sekundární cíle:

• Identifikace prediktivních faktorů odpovědi na léčbu založenou na DAA ve studované populaci.
• Porovnejte bezpečnost a účinnost různých použitých DAA.
• Vyhodnoťte kinetiku HCV během léčby pro různé režimy.

Plánované návštěvy: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 a 48 týdnů, stejně jako 12 a 24 týdnů po léčbě.

Definice SVR: Nedetekovatelná HCV-RNA 24 týdnů po plánovaném ukončení léčby.

Definice jaterní fibrózy:

• pokročilá fibróza: F3, jak je stanoveno jaterní biopsií nebo 11 kilopascalů, jak je stanoveno přechodnou elastometrií
• cirhóza: F4, jak je stanoveno jaterní biopsií nebo 14,6 kilopascalů, jak je stanoveno přechodnou elastometrií

Proměnné shromážděné v rámci kohorty:

• primární výsledná proměnná: SVR (studie účinnosti) a % pacientů, kteří přerušili léčbu z důvodu nežádoucích účinků (studie bezpečnosti)
• epidemiologická proměnná: věk, pohlaví, genotyp interleukin 28B rs12979860
• proměnné související s infekcí virem hepatitidy C: cesta infekce, genotyp, stupeň jaterní fibrózy a metoda použitá pro její stanovení, výchozí hodnota Child-Pough-Index, předchozí jaterní dekompenzace
• proměnné související s léčbou: předchozí odpověď na léčbu, dávky a snížení/vysazení peg-IFN, RBV a DAA(s), celkově závažné nežádoucí účinky, nežádoucí účinky, které se vyskytují u více než 5 % pacientů, jaterní dekompenzace, úmrtí, virové zátěže HCV na začátku a při každé návštěvě
• proměnné související s infekcí HIV: kategorie Centers for Disease Control and Prevention (CDC), virová nálož HIV, počet buněk klastru diferenciace 4 (CD4), antiretrovirový režim
• analytické proměnné: aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), krevní destičky, leukocyty, lipoproteinový cholesterol s nízkou hustotou, bilirubin, gama-glutamyltransferáza (GGT), alkalická fosfatáza,
• klinické proměnné: příjem alkoholu Zajištění kvality a kontroly dat: Údaje budou získány z kontrolovaných databází v zúčastněných centrech. Databáze budou monitorovány a kontrolovány pomocí dotazů každé tři měsíce. K odhalení chyb v přepisu bude použita popisná statistika.

Ověření zdrojových dat: neplánuje se.

Všechny nežádoucí příhody 3. nebo 4. stupně, stejně jako všechny neočekávané příhody, budou hlášeny Andaluskému centru pro farmakovigilanci (Centro Andaluz de Farmakovigilancia, www.cafv.es).

Pro tuto studii je plánována velikost vzorku 230.

Statistická analýza: Výstupními proměnnými této studie bude dosažení SVR a také rozvoj závažných nežádoucích příhod během sledování. Za účelem popisu kohorty bude provedena deskriptivní statistická analýza. Spojité proměnné budou vyjádřeny jako medián [interkvartilní rozsah (IQR)] a kategorické proměnné jako číslo [procento; 95% interval spolehlivosti (CI)]. Asociace spojitých proměnných se SVR nebo četností pacientů, kteří přeruší léčbu, bude analyzována pomocí Studentova t-testu pro normální rozdělení a Mann-Whitneyho U-testu v opačném případě, přičemž vztah s kategorickými proměnnými bude stanoven pomocí χ2-testu. případně Fisherův test. Ty faktory, které vykazují asociaci v jednorozměrné analýze s p<0,2, stejně jako faktory s biologicky možným vlivem, budou zařazeny do logistické regrese za účelem identifikace nezávislých prediktorů pro SVR. Vypočte se upravený poměr šancí (AOR) a příslušný 95% CI. Všechny hodnoty p <0,05 budou považovány za statisticky významné. Data budou analyzována pomocí statistického softwarového balíčku SPSS verze 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) a STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, USA).

Výpočty velikosti vzorku: Při odhadu míry SVR 55 %, s intervalem spolehlivosti 95 % a mírou ztráty na sledování 5 %, by mělo být zahrnuto minimálně 230 pacientů, aby se dosáhlo přesnosti 5 %. .