Seguridad y eficacia en la vida real de la terapia basada en AAD en pacientes coinfectados con VHC/VIH

Las estrategias de tratamiento dirigidas a lograr una respuesta virológica sostenida (SVR) son de máxima prioridad en pacientes con hepatitis C crónica y coinfección por VIH, ya que la SVR conduce a una reducción drástica en la incidencia de descompensaciones hepáticas y mortalidad en este entorno. Hasta hace poco, la terapia contra el virus de la hepatitis C (VHC) se basaba en interferón pegilado (peg-IFN) más ribavirina (RBV). Esta combinación provoca SVR solo en aproximadamente el 50% de los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC (VHC-1). Además, es costoso y está asociado con efectos secundarios múltiples ya veces graves. En el contexto de la coinfección por VIH/VHC-1, las tasas de RVS son aún más bajas y no superan el 25% en la práctica clínica.

Recientemente se han logrado aumentos considerables de la RVS con la llegada de los antivirales de acción directa (AAD) contra el VHC. Entre los primeros de estos nuevos agentes se encuentran los inhibidores de la proteasa telaprevir (TVR) y boceprevir (BOC), que están aprobados para la infección por VHC-1. Los datos obtenidos de los ensayos clínicos han demostrado que la combinación de peg-IFN/RBV con TVR o BOC aumenta significativamente las tasas de RVS en comparación con lo que se observa solo con peg-IFN más RBV. Como consecuencia, la triple terapia que incluye peg-IFN, RBV más TVR o BOC se ha convertido en la terapia estándar para los pacientes infectados por el VHC-1 en nuestro medio. Además, varios AAD más se encuentran actualmente en las fases finales de desarrollo, como es el caso de los inhibidores de la proteasa faldaprevir y simeprevir, el inhibidor de la polimerasa NS5B sofosbuvir y el inhibidor de la NS5A daclatasvir.

Aunque la mejora considerable del resultado de la terapia con regímenes que incluyen AAD está dando una perspectiva positiva, hay una serie de preguntas que deben resolverse lo antes posible. Por un lado, la información sobre la respuesta a los AAD en la población coinfectada procede de ensayos clínicos, que muchas veces no reflejan el manejo del paciente en la práctica clínica. Además, las poblaciones incluidas en los ensayos clínicos son muy selectivas y pueden carecer de la alta proporción de individuos difíciles de tratar que se espera entre la población candidata, es decir, aquellos que fracasaron en el tratamiento previo y que tienen cirrosis compensada. De hecho, los datos derivados de la cohorte francesa CUPIC, que incluye pacientes cirróticos monoinfectados con el VHC, muestran que la tolerabilidad y la eficacia del tratamiento basado en TVR y BOC son inferiores a las observadas en los ensayos fundamentales. Por otro lado, de forma similar a la terapia dual que incluye Peg-IFN/RBV, es posible que tanto las tasas de respuesta como los perfiles de seguridad de los AAD no sean comparables entre los pacientes monoinfectados por el VHC y los coinfectados por el VIH/VHC. En este contexto, la población coinfectada presenta singularidades como la coadministración de terapia antirretroviral, que puede ocasionar interacciones fármaco-fármaco y disminución de la tolerabilidad, resultando en disminución de la eficacia. Finalmente, es de suma relevancia identificar los factores predictivos de la respuesta al tratamiento en los nuevos regímenes basados ​​en AAD para individualizar la decisión de tratamiento y la duración de la terapia.

Por lo anterior, se necesitan con urgencia estudios de seguridad y eficacia de la terapia basada en AAD en condiciones de vida real en pacientes coinfectados por VIH/VHC.

Objetivos principales:

• Determinar la eficacia de la terapia basada en AAD en la práctica clínica en pacientes con hepatitis C crónica y coinfección por VIH.
• Determinar la seguridad de la terapia basada en AAD en la práctica clínica en pacientes con hepatitis C crónica y coinfección por VIH.

Objetivos secundarios:

• Identificación de factores predictores de respuesta al tratamiento basado en AAD en la población estudiada.
• Compare la seguridad y la eficacia de los diferentes DAA utilizados.
• Evaluar la cinética del VHC durante el tratamiento para los diferentes regímenes.

Visitas programadas: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 y 48 semanas, así como 12 y 24 semanas postratamiento.

Definición RVS: ARN-VHC indetectable 24 semanas después del final programado del tratamiento.

Definición de fibrosis hepática:

• fibrosis avanzada: F3 según lo determinado por biopsia hepática u 11 kilopascales según lo determinado por elastometría transitoria
• cirrosis: F4 según lo determinado por biopsia hepática o 14,6 kilopascales según lo determinado por elastometría transitoria

Variables recogidas dentro de la cohorte:

• variable de resultado primaria: RVS (estudio de eficacia) y % de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos (estudio de seguridad)
• variable epidemiológica: edad, sexo, genotipo interleucina 28B rs12979860
• variables relacionadas con la infección por el virus de la hepatitis C: vía de infección, genotipo, grado de fibrosis hepática y método utilizado para su determinación, Child-Pough-Index basal, descompensaciones hepáticas previas
• variables relacionadas con el tratamiento: respuesta previa al tratamiento, dosis y reducciones/suspensiones de dosis de peg-IFN, RBV y AAD(s), eventos adversos graves en general, eventos adversos que ocurren en más del 5% de los pacientes, descompensaciones hepáticas, muertes, carga viral del VHC al inicio y en cada visita
• variables relacionadas con la infección por el VIH: categoría de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), carga viral del VIH, conteo de células del grupo de diferenciación 4 (CD4), régimen antirretroviral
• variables analíticas: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), plaquetas, leucocitos, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, bilirrubina, gamma-glutamiltransferasa (GGT), fosfatasa alcalina,
• variables clínicas: consumo de alcohol Garantía de calidad y verificación de datos: Los datos se obtendrán de bases de datos controladas en los centros participantes. Las bases de datos serán monitoreadas y controladas por consultas cada tres meses. Se aplicarán estadísticas descriptivas para detectar errores de transcripción.

Verificación de los datos de origen: no prevista.

Todos los eventos adversos de grado 3 o 4, así como todos los eventos inesperados, serán comunicados al Centro Andaluz de Farmacovigilancia (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Para este estudio se planea un tamaño de muestra de 230.

Análisis estadístico: Las variables de resultado de este estudio serán la consecución de la RVS, así como el desarrollo de eventos adversos graves durante el seguimiento. Se realizará un análisis estadístico descriptivo para describir la cohorte. Las variables continuas se expresarán como mediana [rango intercuartílico (RIC)] y las variables categóricas como número [porcentaje; intervalo de confianza (IC) del 95%]. La asociación de las variables continuas con la RVS o la frecuencia de pacientes que abandonan el tratamiento se analizará mediante la prueba de la t de Student para distribución normal y la prueba de la U de Mann-Whitney en caso contrario, mientras que la relación con las variables categóricas se determinará mediante la prueba de la χ2 o la prueba de Fisher, cuando corresponda. Aquellos factores que presenten asociación en el análisis univariado con una p<0,2, así como aquellos con posible influencia biológica, serán ingresados ​​en regresión logística para identificar predictores independientes de RVS. Se calculará el odds ratio ajustado (AOR) y el respectivo IC del 95%. Todos los valores de p <0,05 se considerarán estadísticamente significativos. Los datos se analizarán utilizando el paquete de software estadístico SPSS versión 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE. UU.) y STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, EE. UU.).

Cálculos del tamaño de la muestra: Estimando una tasa de RVS del 55 %, con un intervalo de confianza del 95 % y una tasa de pérdidas de seguimiento del 5 %, se debe incluir un mínimo de 230 pacientes para obtener una precisión del 5 % .