Segurança e eficácia na vida real da terapia baseada em DAA em pacientes coinfectados com HCV/HIV

Estratégias de tratamento destinadas a alcançar resposta virológica sustentada (RVS) são da mais alta prioridade em pacientes com hepatite C crônica e co-infecção por HIV, uma vez que a SVR leva a uma redução dramática na incidência de descompensações hepáticas e mortalidade neste cenário. Até recentemente, a terapia contra o vírus da hepatite C (HCV) era baseada em interferon peguilado (peg-IFN) mais ribavirina (RBV). Esta combinação induz RVS apenas em aproximadamente 50% dos pacientes infectados pelo genótipo 1 do HCV (HCV-1). Além disso, é caro e está associado a efeitos colaterais múltiplos e, às vezes, graves. No contexto da coinfecção HIV/HCV-1, as taxas de RVS são ainda menores e não ultrapassam 25% na prática clínica.

Aumentos consideráveis ​​de RVS foram alcançados recentemente com a chegada de antivirais de ação direta (DAA) contra o HCV. Entre os primeiros desses novos agentes estão os inibidores de protease telaprevir (TVR) e boceprevir (BOC), aprovados para a infecção pelo HCV-1. Dados obtidos de ensaios clínicos demonstraram que a combinação de peg-IFN/RBV com TVR ou BOC aumenta significativamente as taxas de RVS em comparação com o que é observado apenas com peg-IFN mais RBV. Como consequência, a terapia tripla incluindo peg-IFN, RBV mais TVR ou BOC tornou-se a terapia padrão para pacientes infectados pelo HCV-1 em nosso meio. Além disso, vários outros DAAs estão atualmente em fase final de desenvolvimento, como é o caso dos inibidores de protease faldaprevir e simeprevir, o inibidor da polimerase NS5B sofosbuvir e o inibidor NS5A daclatasvir.

Embora a melhora considerável do resultado da terapia com regimes incluindo DAA esteja dando uma perspectiva positiva, há uma série de questões que devem ser resolvidas o mais rápido possível. Por um lado, as informações sobre a resposta ao DAA na população coinfectada são provenientes de ensaios clínicos, que muitas vezes não refletem o manejo do paciente na prática clínica. Além disso, as populações incluídas nos ensaios clínicos são altamente seletivas e podem não ter a alta proporção de indivíduos difíceis de tratar esperados entre a população candidata, ou seja, aqueles que falharam no tratamento anterior e que apresentam cirrose compensada. De fato, os dados derivados da coorte francesa CUPIC, incluindo pacientes cirróticos monoinfectados pelo VHC, mostram que a tolerabilidade e a eficácia do tratamento baseado em TVR e BOC são menores do que as observadas em ensaios principais. Por outro lado, semelhante à terapia dupla incluindo Peg-IFN/RBV, é possível que as taxas de resposta e os perfis de segurança dos DAAs não sejam comparáveis ​​entre os pacientes monoinfectados pelo HCV e os pacientes coinfectados pelo HIV/HCV. Nesse contexto, a população coinfectada apresenta singularidades como a coadministração da terapia antirretroviral, que pode ocasionar interações medicamentosas e diminuição da tolerabilidade, resultando em diminuição da eficácia. Finalmente, é da maior relevância identificar fatores preditivos para resposta ao tratamento nos novos regimes baseados em DAA, a fim de individualizar a decisão do tratamento e a duração da terapia.

Devido ao acima mencionado, são urgentemente necessários estudos sobre segurança e eficácia da terapia baseada em DAA em condições de vida real em pacientes coinfectados com HIV/HCV.

Objetivos primários:

• Determinar a eficácia da terapia baseada em DAA na clínica em pacientes com hepatite C crônica e co-infecção por HIV.
• Determinar a segurança da terapia baseada em DAA na clínica em pacientes com hepatite C crônica e co-infecção por HIV.

Objetivos secundários:

• Identificação de fatores preditivos de resposta ao tratamento à base de DAA na população estudada.
• Compare a segurança e a eficácia dos diferentes DAAs usados.
• Avalie a cinética do VHC durante o tratamento para os diferentes regimes.

Visitas agendadas: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 e 48 semanas, bem como 12 e 24 semanas pós-tratamento.

Definição SVR: HCV-RNA indetectável 24 semanas após o término programado do tratamento.

Definição de fibrose hepática:

• fibrose avançada: F3 conforme determinado por biópsia hepática ou 11 kilopascais conforme determinado por elastometria transitória
• cirrose: F4 conforme determinado por biópsia hepática ou 14,6 kilopascais conforme determinado por elastometria transitória

Variáveis ​​coletadas dentro da coorte:

• variável de resultado primário: SVR (estudo de eficácia) e % de pacientes que descontinuaram a terapia devido a eventos adversos (estudo de segurança)
• variável epidemiológica: idade, sexo, genótipo da interleucina 28B rs12979860
• variáveis ​​relacionadas à infecção pelo vírus da hepatite C: via de infecção, genótipo, grau de fibrose hepática e método utilizado para sua determinação, índice de Child-Pough basal, descompensações hepáticas prévias
• variáveis ​​relacionadas ao tratamento: resposta prévia ao tratamento, doses e reduções/interrupções de dose de peg-IFN, RBV e DAA(s), eventos adversos graves globais, eventos adversos que ocorrem em mais de 5% dos pacientes, descompensações hepáticas, óbitos, carga viral do VHC na linha de base e em cada visita
• variáveis ​​relacionadas à infecção pelo HIV: categoria dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), carga viral do HIV, cluster de diferenciação 4 (CD4), contagem de células, esquema antirretroviral
• variáveis ​​analíticas: aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), plaquetas, leucócitos, lipoproteína de baixa densidade, colesterol, bilirrubina, gama-glutamiltransferase (GGT), fosfatase alcalina,
• variáveis ​​clínicas: ingestão de álcool Garantia de qualidade e verificações de dados: Os dados serão obtidos de bancos de dados controlados nos centros participantes. As bases de dados serão monitoradas e controladas por consultas a cada três meses. Estatísticas descritivas serão aplicadas para detectar erros de transcrição.

Verificação dos dados de origem: não planejado.

Todos os eventos adversos de grau 3 ou 4, bem como todos os eventos inesperados, serão notificados ao Centro Andaluz de Farmacovigilância (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Um tamanho de amostra de 230 está planejado para este estudo.

Análise estatística: As variáveis ​​de desfecho deste estudo serão a obtenção da RVS, bem como o desenvolvimento de eventos adversos graves durante o seguimento. A análise estatística descritiva será realizada para descrever a coorte. Variáveis ​​contínuas serão expressas como mediana [intervalo interquartílico (IQR)] e variáveis ​​categóricas como número [porcentagem; Intervalo de confiança de 95% (IC)]. A associação de variáveis ​​contínuas com RVS ou a frequência de pacientes que descontinuam a terapia será analisada usando o teste t de Student para distribuição normal e o teste U de Mann-Whitney caso contrário, enquanto a relação com variáveis ​​categóricas será determinada aplicando o teste χ2 ou o teste de Fisher, quando aplicável. Aqueles fatores que apresentarem associação na análise univariada com p<0,2, bem como aqueles com influência biologicamente possível, serão inseridos na regressão logística para identificar preditores independentes para RVS. A razão de chances ajustada (AOR) e o respectivo IC de 95% serão calculados. Todos os valores de p < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. Os dados serão analisados ​​usando o pacote de software estatístico SPSS versão 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA) e STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, EUA).

Cálculos do tamanho da amostra: Estimando uma taxa de RVS de 55%, com um intervalo de confiança de 95% e uma taxa de perda de acompanhamento de 5%, um mínimo de 230 pacientes deve ser incluído para obter uma precisão de 5% .