Sicurezza ed efficacia nella vita reale della terapia basata su DAA nei pazienti coinfetti da HCV/HIV

Le strategie terapeutiche mirate a ottenere una risposta virologica sostenuta (SVR) hanno la massima priorità nei pazienti con epatite cronica C e coinfezione da HIV, poiché la SVR porta a una drastica riduzione dell'incidenza di scompenso epatico e mortalità in questo contesto. Fino a poco tempo fa, la terapia contro il virus dell'epatite C (HCV) era basata sull'interferone pegilato (peg-IFN) più ribavirina (RBV). Questa combinazione induce SVR solo in circa il 50% dei pazienti con infezione da HCV genotipo 1 (HCV-1). Inoltre, è costoso e associato a effetti collaterali multipli e talvolta gravi. Nel contesto della coinfezione HIV/HCV-1, i tassi di SVR sono ancora più bassi e non superano il 25% nella pratica clinica.

Di recente sono stati raggiunti notevoli aumenti di SVR con l'arrivo di antivirali ad azione diretta (DAA) contro l'HCV. Tra i primi di questi nuovi agenti vi sono gli inibitori della proteasi telaprevir (TVR) e boceprevir (BOC), approvati per l'infezione da HCV-1. I dati ottenuti dagli studi clinici hanno dimostrato che la combinazione di peg-IFN/RBV con TVR o BOC aumenta significativamente i tassi di SVR rispetto a quanto osservato con peg-IFN più RBV. Di conseguenza, la terapia tripla che include peg-IFN, RBV più TVR o BOC è diventata la terapia standard per i pazienti con infezione da HCV-1 nel nostro contesto. Inoltre, numerosi altri DAA sono attualmente nelle fasi finali di sviluppo, come nel caso degli inibitori della proteasi faldaprevir e simeprevir, dell'inibitore della polimerasi NS5B sofosbuvir e dell'inibitore dell'NS5A daclatasvir.

Sebbene il notevole miglioramento dell'esito della terapia con i regimi che includono DAA stia dando una prospettiva positiva, ci sono una serie di domande che devono essere risolte il prima possibile. Da un lato, le informazioni sulla risposta ai DAA nella popolazione coinfettata derivano da studi clinici, che spesso non riflettono la gestione del paziente nella pratica clinica. Inoltre, le popolazioni incluse negli studi clinici sono altamente selettive e potrebbero non avere l'elevata percentuale di individui difficili da trattare attesi tra la popolazione candidata, cioè coloro che hanno fallito il trattamento precedente e che sono portatori di cirrosi compensata. Infatti, i dati derivati ​​dalla coorte francese CUPIC comprendente pazienti cirrotici monoinfetti da HCV, mostrano che la tollerabilità e l'efficacia del trattamento basato su TVR e BOC è inferiore a quanto osservato negli studi cardine. D'altra parte, analogamente alla doppia terapia che include Peg-IFN/RBV, è possibile che sia i tassi di risposta che i profili di sicurezza dei DAA non siano comparabili tra i pazienti monoinfetti da HCV e quelli coinfetti da HIV/HCV. In questo contesto, la popolazione coinfettata presenta singolarità come la co-somministrazione di terapia antiretrovirale, che può causare interazioni farmaco-farmaco e diminuzione della tollerabilità, con conseguente diminuzione dell'efficacia. Infine, è della massima rilevanza identificare i fattori predittivi per la risposta al trattamento nei nuovi regimi basati su DAA al fine di individualizzare la decisione terapeutica e la durata della terapia.

A causa di quanto sopra, sono urgentemente necessari studi sulla sicurezza e l'efficacia della terapia basata su DAA in condizioni di vita reale nei pazienti coinfetti da HIV/HCV.

Obiettivi primari:

• Per determinare l'efficacia della terapia a base di DAA nella clinica in pazienti con epatite cronica C e coinfezione da HIV.
• Per determinare la sicurezza della terapia basata su DAA nella clinica in pazienti con epatite cronica C e coinfezione da HIV.

Obiettivi secondari:

• Identificazione di fattori predittivi per la risposta al trattamento basato su DAA nella popolazione studiata.
• Confronta la sicurezza e l'efficacia dei diversi DAA utilizzati.
• Valutare la cinetica dell'HCV durante il trattamento per i diversi regimi.

Visite programmate: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 e 48 settimane, nonché 12 e 24 settimane dopo il trattamento.

Definizione SVR: HCV-RNA non rilevabile 24 settimane dopo la fine programmata del trattamento.

Definizione di fibrosi epatica:

• fibrosi avanzata: F3 come determinato dalla biopsia epatica o 11 kilopascal come determinato dall'elastometria transitoria
• cirrosi: F4 come determinato dalla biopsia epatica o 14,6 kilopascal come determinato dall'elastometria transitoria

Variabili raccolte all'interno della coorte:

• variabile di esito primaria: SVR (studio di efficacia) e % di pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi (studio di sicurezza)
• variabile epidemiologica: età, sesso, genotipo interleuchina 28B rs12979860
• variabili correlate all'infezione da virus dell'epatite C: via dell'infezione, genotipo, grado di fibrosi epatica e metodo utilizzato per la sua determinazione, indice di Child-Pough al basale, precedenti scompensi epatici
• variabili correlate al trattamento: precedente risposta al trattamento, dosi e riduzioni/interruzioni della dose di peg-IFN, RBV e DAA(s), eventi avversi gravi complessivi, eventi avversi che si verificano in più del 5% dei pazienti, scompenso epatico, decessi, carica virale HCV al basale e ad ogni visita
• variabili correlate all'infezione da HIV: categoria dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC), carica virale dell'HIV, conteggio delle cellule del cluster di differenziazione 4 (CD4), regime antiretrovirale
• variabili analitiche: aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), piastrine, leucociti, colesterolo LDL, bilirubina, gamma-glutamiltransferasi (GGT), fosfatasi alcalina,
• variabili cliniche: assunzione di alcol Assicurazione della qualità e controlli dei dati: i dati saranno ottenuti da database controllati presso i centri partecipanti. I database saranno monitorati e controllati tramite query ogni tre mesi. Saranno applicate statistiche descrittive per rilevare errori di trascrizione.

Verifica dei dati di origine: non prevista.

Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4, così come tutti gli eventi imprevisti, saranno segnalati al Centro Andaluso di Farmacovigilanza (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Per questo studio è prevista una dimensione del campione di 230.

Analisi statistica: le variabili di esito di questo studio saranno il raggiungimento della SVR, nonché lo sviluppo di gravi eventi avversi durante il follow-up. Verrà eseguita un'analisi statistica descrittiva per descrivere la coorte. Le variabili continue saranno espresse come mediana [intervallo interquartile (IQR)] e le variabili categoriali come numero [percentuale; intervallo di confidenza al 95% (CI)]. L'associazione delle variabili continue con SVR o la frequenza dei pazienti che interrompono la terapia sarà analizzata utilizzando il test t di Student per la distribuzione normale e il test U di Mann-Whitney altrimenti mentre la relazione con le variabili categoriali sarà determinata applicando il test χ2 o il test di Fisher, se applicabile. Quei fattori che mostrano un'associazione nell'analisi univariata con p<0.2, così come quelli con un'influenza biologicamente possibile, saranno inseriti nella regressione logistica al fine di identificare predittori indipendenti per SVR. Verranno calcolati l'odds ratio aggiustato (AOR) e il rispettivo IC al 95%. Tutti i valori p <0,05 saranno considerati statisticamente significativi. I dati saranno analizzati utilizzando il pacchetto software statistico SPSS versione 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) e STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, USA).

Calcolo della dimensione del campione: stimando un tasso di SVR del 55%, con un intervallo di confidenza del 95% e un tasso di follow-up perso del 5%, è necessario includere un minimo di 230 pazienti per ottenere una precisione del 5% .