Real-life veiligheid en werkzaamheid van op DAA gebaseerde therapie bij patiënten met HCV/hiv-co-infectie

Behandelingsstrategieën gericht op het bereiken van een aanhoudende virologische respons (SVR) hebben de hoogste prioriteit bij patiënten met chronische hepatitis C en hiv-co-infectie, aangezien SVR leidt tot een dramatische vermindering van de incidentie van leverdecompensaties en mortaliteit in deze setting. Tot voor kort was de therapie tegen het hepatitis C-virus (HCV) gebaseerd op gepegyleerd interferon (peg-IFN) plus ribavirine (RBV). Deze combinatie leidt alleen tot SVR bij ongeveer 50% van de met HCV genotype 1 (HCV-1) geïnfecteerde patiënten. Bovendien is het kostbaar en gaat het gepaard met meerdere en soms ernstige bijwerkingen. In de setting van HIV/HCV-1-co-infectie zijn de SVR-percentages nog lager en in de klinische praktijk niet hoger dan 25%.

Recentelijk zijn aanzienlijke verhogingen van SVR bereikt met de komst van direct werkende antivirale middelen (DAA) tegen HCV. Een van de eerste van deze nieuwe middelen zijn de proteaseremmers telaprevir (TVR) en boceprevir (BOC), die zijn goedgekeurd voor HCV-1-infectie. Gegevens verkregen uit klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de combinatie van peg-IFN/RBV met TVR of BOC de SVR-percentages aanzienlijk verhoogt in vergelijking met wat wordt waargenomen met alleen peg-IFN plus RBV. Als gevolg hiervan is drievoudige therapie, waaronder peg-IFN, RBV plus TVR of BOC, de standaardtherapie geworden voor met HCV-1 geïnfecteerde patiënten in onze setting. Daarnaast bevinden zich nog een aantal andere DAA's in de eindfase van ontwikkeling, zoals de proteaseremmers faldaprevir en simeprevir, de polymerase NS5B-remmer sofosbuvir en de NS5A-remmer daclatasvir.

Hoewel de aanzienlijke verbetering van het therapieresultaat met DAA-bevattende regimes een positief vooruitzicht biedt, zijn er een aantal vragen die zo snel mogelijk moeten worden opgelost. Enerzijds is de informatie over de respons op DAA in de gecoïnfecteerde populatie afgeleid van klinische onderzoeken, die vaak geen weerspiegeling zijn van het patiëntenbeheer in de klinische praktijk. Ook zijn de populaties die in klinische onderzoeken zijn opgenomen zeer selectief en missen ze mogelijk het hoge percentage moeilijk te behandelen individuen dat wordt verwacht onder de kandidaat-populatie, d.w.z. degenen bij wie eerdere behandeling niet is aangeslagen en die gecompenseerde cirrose hebben. Gegevens afkomstig van het Franse CUPIC-cohort, waaronder HCV-mono-geïnfecteerde, cirrotische patiënten, tonen zelfs aan dat de verdraagbaarheid en werkzaamheid van op TVR en BOC gebaseerde behandeling lager is dan waargenomen in hoofdonderzoeken. Aan de andere kant is het, vergelijkbaar met duale therapie inclusief Peg-IFN/RBV, mogelijk dat zowel responspercentages als veiligheidsprofielen van DAA's niet vergelijkbaar zijn tussen patiënten met een HCV-mono-infectie en een HIV/HCV-co-infectie. In deze context heeft de gecoïnfecteerde populatie bijzonderheden als de gelijktijdige toediening van antiretrovirale therapie, die interacties tussen geneesmiddelen en een verminderde verdraagbaarheid kan veroorzaken, wat resulteert in een verminderde werkzaamheid. Ten slotte is het van het grootste belang om voorspellende factoren voor behandelingsrespons in de nieuwe op DAA gebaseerde regimes te identificeren om de behandelingsbeslissing en de duur van de therapie te individualiseren.

Vanwege het bovenstaande is er dringend behoefte aan studies naar de veiligheid en werkzaamheid van op DAA gebaseerde therapie onder reële omstandigheden bij patiënten met een hiv/HCV-co-infectie.

Primaire doelen:

• Om de werkzaamheid van DAA-gebaseerde therapie in de klinische praktijk te bepalen bij patiënten met chronische hepatitis C en hiv-co-infectie.
• Om de veiligheid van op DAA gebaseerde therapie in de klinische praktijk te bepalen bij patiënten met chronische hepatitis C en hiv-co-infectie.

Secundaire doelstellingen:

• Identificatie van voorspellende factoren voor respons op DAA-gebaseerde behandeling in de bestudeerde populatie.
• Vergelijk de beveiliging en effectiviteit van de verschillende gebruikte DAA's.
• Evalueer de HCV-kinetiek tijdens de behandeling voor de verschillende regimes.

Geplande bezoeken: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 en 48 weken, evenals 12 en 24 weken na de behandeling.

Definitie SVR: niet-detecteerbaar HCV-RNA 24 weken na het geplande einde van de behandeling.

Definitie van leverfibrose:

• gevorderde fibrose: F3 zoals bepaald door leverbiopsie of 11 kilopascal zoals bepaald door voorbijgaande elastometrie
• cirrose: F4 zoals bepaald door leverbiopsie of 14,6 kilopascal zoals bepaald door voorbijgaande elastometrie

Variabelen verzameld binnen het cohort:

• primaire uitkomstvariabele: SVR (werkzaamheidsonderzoek) en % patiënten dat de behandeling stopte vanwege bijwerkingen (veiligheidsonderzoek)
• epidemiologische variabele: leeftijd, geslacht, interleukine 28B rs12979860 genotype
• variabelen gerelateerd aan hepatitis C-virusinfectie: infectieroute, genotype, graad van leverfibrose en gebruikte methode voor de bepaling ervan, baseline Child-Pough-Index, eerdere leverdecompensaties
• behandelingsgerelateerde variabelen: eerdere respons op de behandeling, doses en dosisverlagingen/stopzettingen van peg-IFN, RBV en de DAA('s), algehele ernstige bijwerkingen, bijwerkingen die optreden bij meer dan 5% van de patiënten, leverdecompensaties, sterfgevallen, HCV viral load bij aanvang en bij elk bezoek
• variabelen gerelateerd aan hiv-infectie: categorie Centers for Disease Control and Prevention (CDC), HIV viral load, cluster of differentiation 4 (CD4) cell count, antiretroviral regime
• analytische variabelen: aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), bloedplaatjes, leukocyten, lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid, bilirubine, gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalische fosfatase,
• klinische variabelen: alcoholgebruik Kwaliteitsborging en gegevenscontroles: gegevens worden verkregen uit gecontroleerde databases in de deelnemende centra. Databases worden elke drie maanden gecontroleerd en gecontroleerd door middel van query's. Beschrijvende statistiek zal worden toegepast om transcriptiefouten op te sporen.

Verificatie van brongegevens: niet gepland.

Alle bijwerkingen van graad 3 of 4, evenals alle onverwachte gebeurtenissen, worden gemeld aan het Andalusisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Voor dit onderzoek is een steekproef van 230 gepland.

Statistische analyse: De uitkomstvariabelen van deze studie zijn het bereiken van SVR, evenals de ontwikkeling van ernstige bijwerkingen tijdens de follow-up. Beschrijvende statistische analyse zal worden uitgevoerd om het cohort te beschrijven. Continue variabelen worden uitgedrukt als mediaan [interkwartielafstand (IQR)] en categorische variabelen als getal [percentage; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI)]. De associatie van continue variabelen met SVR of de frequentie van patiënten die de therapie staken, zal worden geanalyseerd met behulp van de Student's t-test voor normale verdeling en anders de Mann-Whitney U-test, terwijl de relatie met categorische variabelen zal worden bepaald met behulp van de χ2-test of de Fisher's test, indien van toepassing. Die factoren die in de univariate analyse een associatie laten zien met een p<0,2, evenals die met een biologisch mogelijke invloed, zullen logistische regressie ingevoerd worden om onafhankelijke voorspellers voor SVR te identificeren. De aangepaste odds ratio (AOR) en het respectievelijke 95%-BI worden berekend. Alle p-waarden <0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van het SPSS statistische softwarepakket release 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, VS) en STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, VS).

Berekeningen van de steekproefomvang: bij een schatting van een SVR-percentage van 55%, met een betrouwbaarheidsinterval van 95% en een lost-to-follow-up-percentage van 5%, moeten minimaal 230 patiënten worden opgenomen om een ​​nauwkeurigheid van 5% te verkrijgen .