Реальная безопасность и эффективность терапии на основе ПППД у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ

Стратегии лечения, направленные на достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), имеют наивысший приоритет у пациентов с хроническим гепатитом С и сочетанной инфекцией ВИЧ, поскольку УВО приводит к резкому снижению частоты печеночной декомпенсации и смертности в этих условиях. До недавнего времени терапия вируса гепатита С (ВГС) основывалась на пегилированном интерфероне (пег-ИФН) плюс рибавирин (РБВ). Эта комбинация вызывает УВО только примерно у 50% пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 (ВГС-1). Кроме того, это дорого и связано с многочисленными, а иногда и серьезными побочными эффектами. При коинфекции ВИЧ/ВГС-1 частота УВО еще ниже и в клинической практике не превышает 25%.

Недавно было достигнуто значительное увеличение УВО с появлением противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) против ВГС. Среди первых из этих новых препаратов — ингибиторы протеазы телапревир (TVR) и боцепревир (BOC), которые одобрены для лечения инфекции HCV-1. Данные, полученные в ходе клинических испытаний, показали, что комбинация пег-ИФН/РБВ с TVR или BOC значительно увеличивает частоту УВО по сравнению с тем, что наблюдается только при применении пег-ИФН плюс РБВ. Как следствие, тройная терапия, включающая пег-ИФН, RBV плюс TVR или BOC, стала стандартной терапией для пациентов, инфицированных HCV-1, в наших условиях. Кроме того, ряд других ПППД в настоящее время находится на завершающей стадии разработки, например, ингибиторы протеазы фалдапревир и симепревир, ингибитор полимеразы NS5B софосбувир и ингибитор NS5A даклатасвир.

Хотя значительное улучшение результатов терапии схемами, включающими ПППД, дает положительную перспективу, существует ряд вопросов, которые необходимо решить как можно скорее. С одной стороны, информация об ответе на ПППД у пациентов с коинфекцией получена из клинических исследований, которые часто не отражают тактику ведения пациентов в клинической практике. Кроме того, популяции, включенные в клинические испытания, являются высокоизбирательными и могут не иметь высокой доли трудно поддающихся лечению лиц, ожидаемых среди популяции кандидатов, то есть тех, у кого предыдущее лечение было неэффективным и у которых был компенсированный цирроз печени. Фактически, данные, полученные из французской когорты CUPIC, включающей пациентов с моноинфекцией ВГС и циррозом печени, показывают, что переносимость и эффективность TVR и лечения на основе BOC ниже, чем наблюдалось в опорных исследованиях. С другой стороны, как и в случае с двойной терапией, включающей пег-ИФН/РБВ, возможно, что частота ответа и профили безопасности ПППД несопоставимы между пациентами с моноинфекцией ВГС и коинфекцией ВИЧ/ВГС. В этом контексте популяция с коинфекцией имеет особенности, такие как одновременное назначение антиретровирусной терапии, которое может вызывать лекарственные взаимодействия и снижение переносимости, что приводит к снижению эффективности. Наконец, крайне важно определить прогностические факторы ответа на лечение в новых схемах на основе ПППД, чтобы индивидуализировать решение о лечении и продолжительность терапии.

В связи с вышеизложенным крайне необходимы исследования безопасности и эффективности терапии на основе ПППД в реальных жизненных условиях у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС.

Основные цели:

• Определить эффективность терапии на основе ПППД в клинической практике у больных хроническим гепатитом С и сочетанной инфекцией ВИЧ.
• Определить безопасность терапии на основе ПППД в клинической практике у больных хроническим гепатитом С и коинфекцией ВИЧ.

Второстепенные цели:

• Выявление прогностических факторов ответа на лечение на основе ПППД в исследуемой популяции.
• Сравните безопасность и эффективность различных используемых ПППД.
• Оцените кинетику ВГС при лечении для различных схем.

Плановые визиты: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 и 48 недель, а также 12 и 24 недели после лечения.

Определение УВО: неопределяемая РНК ВГС через 24 недели после запланированного окончания лечения.

Определение фиброза печени:

• выраженный фиброз: F3 по данным биопсии печени или 11 кПа по данным транзиторной эластометрии
• цирроз: F4 по данным биопсии печени или 14,6 кПа по данным транзиторной эластометрии

Переменные, собранные в когорте:

• первичная конечная переменная: УВО (исследование эффективности) и % пациентов, прекративших терапию из-за нежелательных явлений (исследование безопасности).
• эпидемиологическая переменная: возраст, пол, генотип интерлейкина 28B rs12979860
• переменные, связанные с инфекцией вирусом гепатита С: путь заражения, генотип, степень фиброза печени и метод, использованный для его определения, исходный уровень индекса Чайлда-Пафа, предыдущие декомпенсации печени.
• переменные, связанные с лечением: предыдущий ответ на лечение, дозы и снижение дозы/прекращение приема пег-ИФН, рибавирина и ПППД, общие тяжелые нежелательные явления, нежелательные явления, возникающие более чем у 5% пациентов, печеночная декомпенсация, смертей, вирусная нагрузка ВГС на исходном уровне и при каждом посещении
• переменные, связанные с ВИЧ-инфекцией: категория Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), вирусная нагрузка ВИЧ, количество клеток кластера дифференцировки 4 (CD4), режим антиретровирусной терапии.
• аналитические показатели: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), тромбоциты, лейкоциты, холестерин липопротеидов низкой плотности, билирубин, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), щелочная фосфатаза,
• клинические переменные: потребление алкоголя Обеспечение качества и проверка данных: данные будут получены из контролируемых баз данных в участвующих центрах. Базы данных будут отслеживаться и контролироваться запросами каждые три месяца. Для обнаружения ошибок транскрипции будет применяться описательная статистика.

Проверка исходных данных: не планируется.

Обо всех нежелательных явлениях 3 или 4 степени, а также обо всех неожиданных явлениях будет сообщено в Андалузский центр фармаконадзора (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Для этого исследования планируется размер выборки 230 человек.

Статистический анализ. Исходными переменными этого исследования будут достижение УВО, а также развитие тяжелых нежелательных явлений во время последующего наблюдения. Для описания когорты будет проведен описательный статистический анализ. Непрерывные переменные будут выражены как медиана [межквартильный размах (IQR)], а категориальные переменные — как число [процент; 95% доверительный интервал (ДИ)]. Связь непрерывных переменных с УВО или частотой пациентов, прекративших терапию, будет анализироваться с использованием t-критерия Стьюдента для нормального распределения и U-критерия Манна-Уитни в противном случае, тогда как связь с категориальными переменными будет определяться с использованием критерия χ2. или критерий Фишера, если применимо. Те факторы, которые показывают связь в однофакторном анализе с p<0,2, а также факторы с биологически возможным влиянием, будут введены в логистическую регрессию с целью выявления независимых предикторов УВО. Будет рассчитано скорректированное отношение шансов (AOR) и соответствующий 95% CI. Все значения р<0,05 будут считаться статистически значимыми. Данные будут проанализированы с использованием пакета статистического программного обеспечения SPSS версии 19.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и STATA 9.0 (StataCorp, Колледж-Стейшн, Техас, США).

Расчеты размера выборки: при оценке уровня УВО в 55 % с доверительным интервалом 95 % и коэффициентом выбытия из наблюдения 5 %, для получения точности 5 % необходимо включить как минимум 230 пациентов. .