Virkelig sikkerhed og effektivitet af DAA-baseret terapi hos HCV/HIV-kombinerede patienter

Behandlingsstrategier rettet mod at opnå vedvarende virologisk respons (SVR) er af højeste prioritet hos patienter med kronisk hepatitis C og HIV samtidig infektion, da SVR fører til en dramatisk reduktion i forekomsten af ​​leverdekompensation og dødelighed i denne indstilling. Indtil for nylig var behandling mod hepatitis C-virus (HCV) baseret på pegyleret interferon (peg-IFN) plus ribavirin (RBV). Denne kombination udløser kun SVR hos ca. 50 % af de HCV genotype 1 (HCV-1)-inficerede patienter. Desuden er det dyrt og forbundet med flere og nogle gange alvorlige bivirkninger. I forbindelse med HIV/HCV-1-saminfektion er frekvensen af ​​SVR endnu lavere og overstiger ikke 25 % i den kliniske praksis.

Betydelige stigninger af SVR er blevet opnået for nylig med ankomsten af ​​direkte virkende antivirale midler (DAA) mod HCV. Blandt de første af disse nye midler er proteasehæmmerne telaprevir (TVR) og boceprevir (BOC), som er godkendt til HCV-1-infektion. Data opnået fra kliniske forsøg har vist, at kombinationen af ​​peg-IFN/RBV med TVR eller BOC signifikant forøger SVR-raterne sammenlignet med, hvad der kun observeres med peg-IFN plus RBV. Som en konsekvens heraf er tredobbelt terapi inklusive peg-IFN, RBV plus TVR eller BOC blevet standardterapien for HCV-1-inficerede patienter i vores omgivelser. Derudover er en række yderligere DAA'er i øjeblikket i de sidste udviklingsfaser, som det er tilfældet for proteasehæmmerne faldaprevir og simeprevir, polymerase NS5B-hæmmeren sofosbuvir og NS5A-hæmmeren daclatasvir.

Selvom den betydelige forbedring af behandlingsresultatet med DAA-inkluderende regimer giver et positivt fremtidsudsigt, er der en række spørgsmål, der skal løses så hurtigt som muligt. På den ene side stammer informationen om respons på DAA i den coinficerede population fra kliniske forsøg, som ofte ikke afspejler patienthåndtering i den kliniske praksis. De populationer, der indgår i kliniske forsøg, er også meget selektive og kan mangle den høje andel af vanskeligt-at-behandlede individer, der forventes blandt kandidatpopulationen, dvs. dem, der har svigtet tidligere behandling, og som bærer kompenseret cirrhose. Faktisk viser data fra den franske kohorte CUPIC inklusive HCV-monoinficerede, cirrosepatienter, at tolerabiliteten og effektiviteten af ​​TVR og BOC-baseret behandling er lavere end observeret i pivotale forsøg. På den anden side, i lighed med dobbeltterapi inklusive Peg-IFN/RBV, er det muligt, at både responsrater og sikkerhedsprofiler for DAA'er ikke er sammenlignelige mellem HCV-monoinficerede og HIV/HCV-coinficerede patienter. I denne sammenhæng har den co-inficerede population singulariteter som samtidig administration af antiretroviral terapi, der kan forårsage lægemiddel-lægemiddel-interaktioner og nedsat tolerabilitet, hvilket resulterer i nedsat effektivitet. Endelig er det af højeste relevans at identificere prædiktive faktorer for behandlingsrespons i de nye DAA-baserede regimer for at individualisere behandlingsbeslutning og behandlingsvarighed.

På grund af ovennævnte er der et presserende behov for undersøgelser af sikkerhed og effektivitet af DAA-baseret behandling under virkelige forhold hos HIV/HCV-konficerede patienter.

Primære mål:

• At bestemme effektiviteten af ​​DAA-baseret terapi i det kliniske hos patienter med kronisk hepatitis C og HIV co-infektion.
• At bestemme sikkerheden af ​​DAA-baseret terapi i det kliniske hos patienter med kronisk hepatitis C og HIV co-infektion.

Sekundære mål:

• Identifikation af prædiktive faktorer for respons på DAA-baseret behandling i den undersøgte befolkning.
• Sammenlign sikkerhed og effektivitet af de forskellige anvendte DAA'er.
• Evaluer HCV-kinetikken under behandling for de forskellige regimer.

Planlagte besøg: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 og 48 uger samt 12 og 24 uger efter behandling.

Definition SVR: Upåviselig HCV-RNA 24 uger efter planlagt afslutning af behandlingen.

Definition af hepatisk fibrose:

• fremskreden fibrose: F3 som bestemt ved leverbiopsi eller 11 kilopascal som bestemt ved transient elastometri
• cirrhose: F4 som bestemt ved leverbiopsi eller 14,6 kilopascal som bestemt ved transient elastometri

Variabler indsamlet i kohorten:

• primær udfaldsvariabel: SVR (effektivitetsundersøgelse) og % af patienter, der ophørte med behandlingen på grund af uønskede hændelser (sikkerhedsundersøgelse)
• epidemiologisk variabel: alder, køn, interleukin 28B rs12979860 genotype
• variabler relateret til hepatitis C-virusinfektion: infektionsvej, genotype, grad af leverfibrose og metode anvendt til bestemmelse heraf, baseline Child-Pough-Index, tidligere hepatiske dekompensationer
• behandlingsrelaterede variabler: tidligere respons på behandling, doser og dosisreduktioner/seponeringer af peg-IFN, RBV og DAA(erne), generelle alvorlige bivirkninger, bivirkninger, der forekommer hos mere end 5 % af patienterne, leverdekompensation, dødsfald, HCV-virusbelastning ved baseline og ved hvert besøg
• variabler relateret til HIV-infektion: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kategori, HIV viral load, cluster of differentiation 4 (CD4) celletal, antiretroviralt regime
• analytiske variabler: aspartat aminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT), blodplader, leukocytter, low-density lipoprotein kolesterol, bilirubin, gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalisk fosfatase,
• kliniske variabler: alkoholindtag Kvalitetssikring og datatjek: Data vil blive indhentet fra kontrollerede databaser på de deltagende centre. Databaser vil blive overvåget og kontrolleret af forespørgsler hver tredje måned. Der vil blive anvendt beskrivende statistik for at opdage transskriptionsfejl.

Kildedatabekræftelse: ikke planlagt.

Alle uønskede hændelser af grad 3 eller 4, såvel som alle uventede hændelser, vil blive rapporteret til Andalusian Center for Pharmacovigilance (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

En stikprøvestørrelse på 230 er planlagt til denne undersøgelse.

Statistisk analyse: Resultatvariablerne for denne undersøgelse vil være opnåelsen af ​​SVR, samt udviklingen af ​​alvorlige bivirkninger under opfølgning. Deskriptiv statistisk analyse vil blive udført for at beskrive kohorten. Kontinuerlige variable vil blive udtrykt som median [interkvartilområde (IQR)] og kategoriske variabler som antal [procent; 95 % konfidensinterval (CI)]. Sammenhængen af ​​kontinuerte variabler med SVR eller hyppigheden af ​​patienter, der afbryder behandlingen, vil blive analyseret ved hjælp af Students t-test for normalfordeling og Mann-Whitney U-testen ellers, hvorimod forholdet til kategoriske variabler vil blive bestemt ved anvendelse af χ2-testen eller Fisher's test, når det er relevant. De faktorer, der viser en sammenhæng i den univariate analyse med en p<0,2, såvel som dem med en biologisk mulig indflydelse, vil blive indtastet logistisk regression for at identificere uafhængige prædiktorer for SVR. Den justerede odds ratio (AOR) og den respektive 95 % CI vil blive beregnet. Alle p-værdier <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. Data vil blive analyseret ved hjælp af SPSS statistiske softwarepakke release 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) og STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, USA).

Prøvestørrelsesberegninger: Ved at estimere en SVR-rate på 55 %, med et konfidensinterval på 95 % og en tabt-til-opfølgningsrate på 5 %, bør minimum 230 patienter inkluderes for at opnå en præcision på 5 % .