Sicherheit und Wirksamkeit der DAA-basierten Therapie bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten im wirklichen Leben

Behandlungsstrategien, die darauf abzielen, ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) zu erreichen, haben bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und HIV-Koinfektion höchste Priorität, da SVR zu einer dramatischen Verringerung der Inzidenz von Leberdekompensationen und Mortalität in diesem Umfeld führt. Bis vor kurzem basierte die Therapie gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) auf pegyliertem Interferon (peg-IFN) plus Ribavirin (RBV). Diese Kombination führt nur bei etwa 50 % der mit HCV-Genotyp 1 (HCV-1) infizierten Patienten zu SVR. Darüber hinaus ist sie kostspielig und mit zahlreichen und teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden. Bei einer HIV/HCV-1-Koinfektion sind die SVR-Raten sogar noch geringer und überschreiten in der klinischen Praxis 25 % nicht.

Mit der Einführung von direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAA) gegen HCV wurden kürzlich beträchtliche SVR-Steigerungen erzielt. Zu den ersten dieser neuen Wirkstoffe gehören die Proteasehemmer Telaprevir (TVR) und Boceprevir (BOC), die für die HCV-1-Infektion zugelassen sind. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Peg-IFN/RBV mit TVR oder BOC die SVR-Raten im Vergleich zu dem, was nur mit Peg-IFN plus RBV beobachtet wird, signifikant erhöht. Infolgedessen ist die Dreifachtherapie mit Peg-IFN, RBV plus TVR oder BOC zur Standardtherapie für HCV-1-infizierte Patienten in unserem Umfeld geworden. Darüber hinaus befinden sich derzeit eine Reihe weiterer DAAs in der Endphase der Entwicklung, wie dies bei den Protease-Inhibitoren Faldaprevir und Simeprevir, dem Polymerase-NS5B-Inhibitor Sofosbuvir und dem NS5A-Inhibitor Daclatasvir der Fall ist.

Obwohl die deutliche Verbesserung des Therapieergebnisses mit DAA-haltigen Regimen positive Aussichten gibt, gibt es eine Reihe von Fragen, die so schnell wie möglich gelöst werden müssen. Einerseits stammen die Informationen über das Ansprechen auf DAA in der koinfizierten Population aus klinischen Studien, die oft nicht das Patientenmanagement in der klinischen Praxis widerspiegeln. Außerdem sind die in die klinischen Studien eingeschlossenen Populationen hochgradig selektiv und können nicht den hohen Anteil an schwer zu behandelnden Personen aufweisen, die in der Kandidatenpopulation erwartet werden, d. h. diejenigen, bei denen eine vorherige Behandlung fehlgeschlagen ist und die eine kompensierte Zirrhose haben. Tatsächlich zeigen Daten der französischen CUPIC-Kohorte mit HCV-monoinfizierten Zirrhosepatienten, dass die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer TVR- und BOC-basierten Behandlung geringer ist als in zulassungsrelevanten Studien beobachtet. Andererseits ist es ähnlich wie bei einer dualen Therapie mit Peg-IFN/RBV möglich, dass sowohl die Ansprechraten als auch die Sicherheitsprofile von DAAs zwischen HCV-monoinfizierten und HIV/HCV-koinfizierten Patienten nicht vergleichbar sind. In diesem Zusammenhang weist die koinfizierte Population Besonderheiten auf, da die gleichzeitige Verabreichung einer antiretroviralen Therapie zu Arzneimittelwechselwirkungen und einer verringerten Verträglichkeit führen kann, was zu einer verringerten Wirksamkeit führt. Schließlich ist es von höchster Relevanz, prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf die Behandlung in den neuen DAA-basierten Regimen zu identifizieren, um die Behandlungsentscheidung und die Therapiedauer zu individualisieren.

Aufgrund des oben Gesagten sind Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit der DAA-basierten Therapie unter realen Bedingungen bei HIV/HCV-koinfizierten Patienten dringend erforderlich.

Hauptziele:

• Bestimmung der Wirksamkeit einer DAA-basierten Therapie in der Klinik bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und HIV-Koinfektion.
• Bestimmung der Sicherheit einer DAA-basierten Therapie in der Klinik bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und HIV-Koinfektion.

Sekundäre Ziele:

• Identifizierung prädiktiver Faktoren für das Ansprechen auf eine DAA-basierte Behandlung in der untersuchten Population.
• Vergleichen Sie die Sicherheit und Wirksamkeit der verschiedenen verwendeten DAAs.
• Bewerten Sie die HCV-Kinetik während der Behandlung für die verschiedenen Behandlungsschemata.

Geplante Besuche: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 und 48 Wochen sowie 12 und 24 Wochen nach der Behandlung.

Definition SVR: Nicht nachweisbare HCV-RNA 24 Wochen nach geplantem Behandlungsende.

Definition von Leberfibrose:

• Fortgeschrittene Fibrose: F3, bestimmt durch Leberbiopsie oder 11 Kilopascal, bestimmt durch transiente Elastometrie
• Zirrhose: F4, bestimmt durch Leberbiopsie oder 14,6 Kilopascal, bestimmt durch transiente Elastometrie

Innerhalb der Kohorte erhobene Variablen:

• Primäre Ergebnisvariable: SVR (Wirksamkeitsstudie) und % der Patienten, die die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen (Sicherheitsstudie)
• epidemiologische Variable: Alter, Geschlecht, Interleukin 28B rs12979860 Genotyp
• Variablen im Zusammenhang mit einer Hepatitis-C-Virus-Infektion: Infektionsweg, Genotyp, Grad der Leberfibrose und Methode zu ihrer Bestimmung, Baseline-Child-Pough-Index, frühere Leberdekompensationen
• behandlungsbezogene Variablen: vorheriges Ansprechen auf die Behandlung, Dosierungen und Dosisreduktionen/-abbrüche von Peg-IFN, RBV und DAA(s), insgesamt schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse, die bei mehr als 5 % der Patienten auftreten, Leberdekompensationen, Todesfälle, HCV-Viruslast zu Studienbeginn und bei jedem Besuch
• Variablen im Zusammenhang mit der HIV-Infektion: Kategorie der Centers for Disease Control and Prevention (CDC), HIV-Viruslast, Zellzahl des Differenzierungsclusters 4 (CD4), antiretrovirale Therapie
• Analytische Variablen: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Thrombozyten, Leukozyten, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin, Bilirubin, Gamma-Glutamyltransferase (GGT), alkalische Phosphatase,
• klinische Variablen: Alkoholkonsum Qualitätssicherung und Datenprüfung: Die Daten werden aus kontrollierten Datenbanken der teilnehmenden Zentren bezogen. Datenbanken werden alle drei Monate durch Abfragen überwacht und kontrolliert. Deskriptive Statistiken werden angewendet, um Übertragungsfehler zu erkennen.

Quelldatenprüfung: nicht geplant.

Alle unerwünschten Ereignisse 3. oder 4. Grades sowie alle unerwarteten Ereignisse werden dem andalusischen Zentrum für Pharmakovigilanz (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es) gemeldet.

Für diese Studie ist eine Stichprobengröße von 230 geplant.

Statistische Analyse: Die Ergebnisvariablen dieser Studie werden das Erreichen von SVR sowie die Entwicklung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse während der Nachbeobachtung sein. Zur Beschreibung der Kohorte wird eine deskriptive statistische Analyse durchgeführt. Kontinuierliche Variablen werden als Median [Interquartilsabstand (IQR)] und kategoriale Variablen als Zahl [Prozent; 95 % Konfidenzintervall (KI)]. Der Zusammenhang von kontinuierlichen Variablen mit SVR oder die Häufigkeit von Patienten, die die Therapie abbrechen, wird mit dem Student-t-Test für Normalverteilung und dem Mann-Whitney-U-Test ansonsten analysiert, während der Zusammenhang mit kategorialen Variablen mit dem χ2-Test bestimmt wird oder der Fisher-Test, falls zutreffend. Diejenigen Faktoren, die in der univariaten Analyse eine Assoziation mit einem p < 0,2 zeigen, sowie solche mit einem biologisch möglichen Einfluss, werden in die logistische Regression eingegeben, um unabhängige Prädiktoren für SVR zu identifizieren. Berechnet werden das adjustierte Odds Ratio (AOR) und das jeweilige 95 % KI. Alle p-Werte < 0,05 werden als statistisch signifikant betrachtet. Die Daten werden mit dem statistischen Softwarepaket SPSS Release 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) und STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, USA) analysiert.

Berechnungen des Stichprobenumfangs: Bei einer geschätzten SVR-Rate von 55 % mit einem Konfidenzintervall von 95 % und einer Lost-to-Follow-up-Rate von 5 % sollten mindestens 230 Patienten eingeschlossen werden, um eine Genauigkeit von 5 % zu erhalten. .