DAA-pohjaisen hoidon todellisen elämän turvallisuus ja tehokkuus HCV/HIV-tartunnan saaneilla potilailla

Hoitostrategiat, joilla pyritään saavuttamaan pitkäkestoinen virologinen vaste (SVR), ovat ensisijaisia ​​potilailla, joilla on krooninen C-hepatiitti ja HIV-yhteisinfektio, koska SVR vähentää dramaattisesti maksan vajaatoiminnan ilmaantuvuutta ja kuolleisuutta tässä tilanteessa. Viime aikoihin asti C-hepatiittiviruksen (HCV) hoito perustui pegyloituun interferoniin (peg-IFN) ja ribaviriiniin (RBV). Tämä yhdistelmä saa aikaan SVR:n vain noin 50 %:lla HCV-genotyyppi 1 (HCV-1) -infektoituneista potilaista. Lisäksi se on kallista ja siihen liittyy useita ja joskus vakavia sivuvaikutuksia. HIV/HCV-1-yhteisinfektion yhteydessä SVR:n määrät ovat vielä alhaisemmat eivätkä ylitä 25 % kliinisessä käytännössä.

Viime aikoina on saavutettu huomattavia lisäyksiä SVR:ssä, kun HCV:tä vastaan ​​on saatu suoravaikutteisia viruslääkkeitä (DAA). Ensimmäisiä näistä uusista aineista ovat proteaasi-inhibiittorit telaprevir (TVR) ja bosepreviiri (BOC), jotka on hyväksytty HCV-1-infektioon. Kliinisistä kokeista saadut tiedot ovat osoittaneet, että peg-IFN/RBV:n yhdistelmä TVR:n tai BOC:n kanssa lisää merkittävästi SVR-nopeuksia verrattuna siihen, mitä havaitaan vain peg-IFN:llä plus RBV:llä. Tämän seurauksena kolmoishoidosta, joka sisältää peg-IFN:n, RBV:n plus TVR:n tai BOC:n, on tullut standardihoito HCV-1-tartunnan saaneille potilaille ympäristössämme. Lisäksi monet muut DAA:t ovat tällä hetkellä kehitysvaiheessa, kuten proteaasi-inhibiittoreiden faldapreviirin ja simepreviirin, polymeraasin NS5B-estäjän sofosbuviirin ja NS5A-estäjän daklatasvirin tapauksessa.

Vaikka DAA:ta sisältävien hoito-ohjelmien hoidon tulosten huomattava paraneminen antaa positiivisen tulevaisuuden, on useita kysymyksiä, jotka on ratkaistava mahdollisimman pian. Toisaalta tieto DAA-vasteesta yhteistartunnan saaneessa populaatiossa on peräisin kliinisistä tutkimuksista, jotka eivät usein heijasta potilaan hoitoa kliinisessä käytännössä. Kliinisissä kokeissa mukana olevat populaatiot ovat myös erittäin selektiivisiä, ja niiltä saattaa puuttua kandidaattipopulaatiossa odotettavissa oleva vaikeasti hoidettavien yksilöiden suuri osuus, eli ne, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa hoitoa ja joilla on kompensoitu kirroosi. Itse asiassa ranskalaisesta CUPIC-kohortista saadut tiedot, mukaan lukien HCV-monoinfektoituneet, kirroosipotilaat, osoittavat, että TVR- ja BOC-pohjaisen hoidon siedettävyys ja teho on alhaisempi kuin keskeisissä tutkimuksissa havaittu. Toisaalta, kuten kaksoisterapiassa, mukaan lukien Peg-IFN/RBV, on mahdollista, että DAA:iden vastenopeudet ja turvallisuusprofiilit eivät ole vertailukelpoisia HCV-monoinfektoituneiden ja HIV/HCV-yhteisinfektioiden potilaiden välillä. Tässä yhteydessä yhteistartunnan saaneella populaatiolla on erityispiirteitä antiretroviraalisen hoidon yhteiskäytössä, mikä voi aiheuttaa lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia ja heikentynyttä siedettävyyttä, mikä johtaa tehon heikkenemiseen. Lopuksi on erittäin tärkeää tunnistaa hoitovasteen ennustavat tekijät uusissa DAA-pohjaisissa hoito-ohjelmissa, jotta hoitopäätös ja hoidon kesto voidaan yksilöidä.

Edellä mainitusta johtuen tarvitaan kiireesti tutkimuksia DAA-pohjaisen hoidon turvallisuudesta ja tehokkuudesta todellisissa olosuhteissa HIV/HCV-yhteisinfektion saaneilla potilailla.

Ensisijaiset tavoitteet:

• DAA-pohjaisen hoidon tehokkuuden määrittäminen kliinisissä potilaissa, joilla on krooninen C-hepatiitti ja HIV-yhteisinfektio.
• Määrittää DAA-pohjaisen hoidon turvallisuuden kliinisissä potilaissa, joilla on krooninen C-hepatiitti ja HIV-yhteisinfektio.

Toissijaiset tavoitteet:

• DAA-pohjaisen hoidon vasteen ennustavien tekijöiden tunnistaminen tutkitussa populaatiossa.
• Vertaa eri käytettyjen DAA:iden turvallisuutta ja tehokkuutta.
• Arvioi hoidon aikainen HCV-kinetiikka eri hoito-ohjelmille.

Suunnitellut käynnit: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 ja 48 viikkoa sekä 12 ja 24 viikkoa hoidon jälkeen.

Määritelmä SVR: HCV-RNA:ta ei voida havaita 24 viikkoa suunnitellun hoidon päättymisen jälkeen.

Maksafibroosin määritelmä:

• pitkälle edennyt fibroosi: F3 määritettynä maksabiopsialla tai 11 kilopascalia ohimenevällä elastometrialla määritettynä
• kirroosi: F4 määritettynä maksabiopsialla tai 14,6 kilopascalia ohimenevällä elastometrialla määritettynä

Kohortissa kerätyt muuttujat:

• Ensisijainen tulosmuuttuja: SVR (tehotutkimus) ja prosenttiosuus potilaista, jotka keskeyttivät hoidon haittatapahtumien vuoksi (turvallisuustutkimus)
• epidemiologinen muuttuja: ikä, sukupuoli, interleukiini 28B rs12979860 genotyyppi
• hepatiitti C -virusinfektioon liittyvät muuttujat: infektioreitti, genotyyppi, maksafibroosin aste ja sen määritysmenetelmä, Child-Pough-indeksin lähtötaso, aikaisemmat maksan vajaatoiminta
• hoitoon liittyvät muuttujat: aiempi vaste hoitoon, annokset ja annoksen pienennykset/peg-IFN:n, RBV:n ja DAA:n lopettaminen, vakavat haittatapahtumat kokonaisuudessaan, haittatapahtumat, joita esiintyy yli 5 %:lla potilaista, maksan vajaatoiminta, kuolemat, HCV-viruskuorma lähtötilanteessa ja jokaisella käynnillä
• HIV-infektioon liittyvät muuttujat: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) -luokka, HIV-viruskuorma, klusterin differentiaatio 4 (CD4) -solujen määrä, antiretroviraalinen hoito
• Analyyttiset muuttujat: aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT), verihiutaleet, leukosyytit, matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli, bilirubiini, gammaglutamyylitransferaasi (GGT), alkalinen fosfataasi,
• kliiniset muuttujat: alkoholin nauttiminen Laadunvarmistus ja tietojen tarkastukset: Tiedot saadaan osallistuvien keskusten valvotuista tietokannoista. Tietokantoja seurataan ja ohjataan kyselyillä kolmen kuukauden välein. Kuvaavia tilastoja käytetään transkriptiovirheiden havaitsemiseksi.

Lähdetietojen tarkistus: ei suunniteltu.

Kaikki luokan 3 tai 4 haittatapahtumat sekä kaikki odottamattomat tapahtumat ilmoitetaan Andalusian lääketurvakeskukselle (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

Tätä tutkimusta varten on suunniteltu otoskoko 230.

Tilastollinen analyysi: Tämän tutkimuksen tulosmuuttujia ovat SVR:n saavuttaminen sekä vakavien haittatapahtumien kehittyminen seurannan aikana. Kohortin kuvaamiseksi tehdään kuvaava tilastollinen analyysi. Jatkuvat muuttujat ilmaistaan ​​mediaanina [kvartiiliväli (IQR)] ja kategorialliset muuttujat numeroina [prosentti; 95 %:n luottamusväli (CI)]. Jatkuvien muuttujien yhteys SVR:ään tai hoidon keskeyttäneiden potilaiden esiintymistiheys analysoidaan Studentin normaalijakauman t-testillä ja muutoin Mann-Whitneyn U-testillä, kun taas suhde kategorisiin muuttujiin määritetään χ2-testillä. tai tarvittaessa Fisherin testi. Ne tekijät, jotka osoittavat assosiaatiota yksimuuttujaanalyysissä p<0,2:n kanssa, sekä ne, joilla on biologisesti mahdollinen vaikutus, syötetään logistiseen regressioon itsenäisten SVR:n ennustajien tunnistamiseksi. Oikaistu kerroinsuhde (AOR) ja vastaava 95 % CI lasketaan. Kaikkia p-arvoja <0,05 pidetään tilastollisesti merkittävinä. Tiedot analysoidaan käyttämällä SPSS-tilastoohjelmistopaketin julkaisua 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) ja STATA 9.0:aa (StataCorp, College Station, Texas, USA).

Otoskoon laskelmat: Arvioimalla SVR-asteeksi 55 %, luotettavuusvälillä 95 % ja 5 %:n kadonneilla seurannalla, mukaan tulee ottaa vähintään 230 potilasta, jotta saadaan 5 %:n tarkkuus. .