Rzeczywiste bezpieczeństwo i skuteczność terapii opartej na DAA u pacjentów z koinfekcją HCV/HIV

Strategie leczenia mające na celu osiągnięcie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) mają najwyższy priorytet u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i koinfekcją HIV, ponieważ SVR prowadzi do dramatycznego zmniejszenia częstości występowania dekompensacji czynności wątroby i śmiertelności w tej sytuacji. Do niedawna terapia wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) opierała się na pegylowanym interferonie (peg-IFN) plus rybawiryna (RBV). Ta kombinacja prowadzi do SVR tylko u około 50% pacjentów zakażonych HCV genotypem 1 (HCV-1). Ponadto jest to kosztowne i wiąże się z licznymi, a czasem poważnymi skutkami ubocznymi. W warunkach koinfekcji HIV/HCV-1 wskaźniki SVR są jeszcze niższe iw praktyce klinicznej nie przekraczają 25%.

Znaczący wzrost SVR osiągnięto ostatnio wraz z pojawieniem się bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych (DAA) przeciwko HCV. Wśród pierwszych z tych nowych środków są inhibitory proteazy telaprewir (TVR) i boceprewir (BOC), które są dopuszczone do zakażenia HCV-1. Dane uzyskane z badań klinicznych wykazały, że połączenie peg-IFN/RBV z TVR lub BOC znacząco zwiększa wskaźniki SVR w porównaniu z tym, co obserwuje się tylko w przypadku peg-IFN plus RBV. W konsekwencji potrójna terapia obejmująca peg-IFN, RBV plus TVR lub BOC stała się standardową terapią pacjentów zakażonych HCV-1 w naszych warunkach. Ponadto wiele dalszych DAA znajduje się obecnie w końcowej fazie rozwoju, jak to ma miejsce w przypadku inhibitorów proteazy faldaprewiru i symeprewiru, sofosbuwiru, inhibitora polimerazy NS5B i daklataswiru, inhibitora NS5A.

Chociaż znaczna poprawa wyników terapii za pomocą schematów zawierających DAA daje pozytywne perspektywy, istnieje wiele pytań, które należy jak najszybciej rozwiązać. Z jednej strony informacje dotyczące odpowiedzi na DAA w koinfekowanej populacji pochodzą z badań klinicznych, które często nie odzwierciedlają postępowania z pacjentem w praktyce klinicznej. Ponadto populacje objęte badaniami klinicznymi są wysoce selektywne i mogą nie mieć wysokiego odsetka osób trudnych do leczenia oczekiwanych w populacji kandydującej, tj. W rzeczywistości dane pochodzące z francuskiej kohorty CUPIC, w tym pacjentów z monoinfekcją HCV i marskością wątroby, pokazują, że tolerancja i skuteczność leczenia opartego na TVR i BOC jest niższa niż obserwowana w kluczowych badaniach. Z drugiej strony, podobnie jak w przypadku terapii podwójnej, w tym Peg-IFN/RBV, możliwe jest, że zarówno wskaźniki odpowiedzi, jak i profile bezpieczeństwa DAA nie są porównywalne między pacjentami z mono-zakażeniem HCV a pacjentami z koinfekcją HIV/HCV. W tym kontekście współinfekowana populacja ma osobliwości, takie jak jednoczesne podawanie terapii przeciwretrowirusowej, która może powodować interakcje lek-lek i zmniejszoną tolerancję, co skutkuje zmniejszoną skutecznością. Wreszcie, największe znaczenie ma identyfikacja czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie w nowych schematach opartych na DAA w celu zindywidualizowania decyzji dotyczącej leczenia i czasu trwania terapii.

W związku z powyższym pilnie potrzebne są badania nad bezpieczeństwem i skutecznością terapii opartej na DAA w rzeczywistych warunkach u pacjentów z koinfekcją HIV/HCV.

Główne cele:

• Określenie skuteczności terapii opartej na DAA w praktyce klinicznej u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i koinfekcją HIV.
• Określenie bezpieczeństwa terapii opartej na DAA w warunkach klinicznych u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i koinfekcją HIV.

Cele drugorzędne:

• Identyfikacja czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie oparte na DAA w badanej populacji.
• Porównaj bezpieczeństwo i skuteczność różnych stosowanych DAA.
• Ocenić kinetykę HCV podczas leczenia dla różnych schematów.

Wizyty planowe: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 i 48 tygodni oraz 12 i 24 tygodnie po zabiegu.

Definicja SVR: niewykrywalne HCV-RNA 24 tygodnie po planowanym zakończeniu leczenia.

Definicja zwłóknienia wątroby:

• zaawansowane zwłóknienie: F3 określone na podstawie biopsji wątroby lub 11 kilopaskali określone na podstawie przejściowej elastometrii
• marskość wątroby: F4 określone na podstawie biopsji wątroby lub 14,6 kilopaskali określone na podstawie przejściowej elastometrii

Zmienne zebrane w ramach kohorty:

• główna zmienna wyniku: SVR (badanie skuteczności) i odsetek pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu zdarzeń niepożądanych (badanie bezpieczeństwa)
• zmienna epidemiologiczna: wiek, płeć, genotyp interleukiny 28B rs12979860
• zmienne związane z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C: droga zakażenia, genotyp, stopień zwłóknienia wątroby i metoda stosowana do jego określenia, wyjściowy wskaźnik Child-Pough, wcześniejsze dekompensacje czynności wątroby
• zmienne związane z leczeniem: wcześniejsza odpowiedź na leczenie, dawki i zmniejszenie dawki/odstawienie peg-IFN, RBV i DAA, ogólne ciężkie zdarzenia niepożądane, zdarzenia niepożądane, które występują u więcej niż 5% pacjentów, dekompensacja czynności wątroby, zgonów, wiremii HCV na początku badania i podczas każdej wizyty
• zmienne związane z zakażeniem wirusem HIV: kategoria Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC), miano wirusa HIV, liczba komórek klastra różnicowania 4 (CD4), schemat leczenia przeciwretrowirusowego
• zmienne analityczne: aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT), płytki krwi, leukocyty, cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości, bilirubina, gamma-glutamylotransferaza (GGT), fosfataza alkaliczna,
• zmienne kliniczne: spożycie alkoholu Zapewnienie jakości i kontrola danych: Dane będą pozyskiwane z kontrolowanych baz danych w uczestniczących ośrodkach. Bazy danych będą monitorowane i kontrolowane przez zapytania co trzy miesiące. W celu wykrycia błędów w transkrypcji stosowane będą statystyki opisowe.

Weryfikacja danych źródłowych: nie planowano.

Wszystkie zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia, jak również wszystkie zdarzenia nieoczekiwane, będą zgłaszane do Andaluzyjskiego Centrum Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

W tym badaniu planowana jest próba o wielkości 230 osób.

Analiza statystyczna: Zmiennymi wynikowymi tego badania będą osiągnięcie SVR, jak również rozwój ciężkich zdarzeń niepożądanych podczas obserwacji. W celu opisania kohorty zostanie przeprowadzona opisowa analiza statystyczna. Zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako mediana [rozstęp międzykwartylowy (IQR)], a zmienne kategoryczne jako liczba [procent; 95% przedział ufności (CI)]. Związek zmiennych ciągłych z SVR lub częstością pacjentów, którzy przerywają terapię, zostanie przeanalizowany za pomocą testu t-Studenta dla rozkładu normalnego i testu U Manna-Whitneya w przeciwnym razie, natomiast związek ze zmiennymi kategorialnymi zostanie określony za pomocą testu χ2 lub test Fishera, jeśli dotyczy. Te czynniki, które wykazują związek w analizie jednoczynnikowej z p<0,2, jak również te, które mają biologicznie możliwy wpływ, zostaną wprowadzone do regresji logistycznej w celu zidentyfikowania niezależnych predyktorów SVR. Skorygowany iloraz szans (AOR) i odpowiedni 95% CI zostaną obliczone. Wszystkie wartości p <0,05 będą uważane za istotne statystycznie. Dane będą analizowane przy użyciu pakietu oprogramowania statystycznego SPSS w wersji 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) i STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, USA).

Obliczenia wielkości próby: Oszacowanie wskaźnika SVR na poziomie 55%, przy przedziale ufności na poziomie 95% i wskaźniku utraconych z powodu obserwacji na poziomie 5%, należy uwzględnić co najmniej 230 pacjentów, aby uzyskać dokładność na poziomie 5%. .