基于 DAA 的治疗在 HCV/HIV 合并感染患者中的真实安全性和有效性

旨在实现持续病毒学应答 (SVR) 的治疗策略是慢性丙型肝炎和 HIV 合并感染患者的重中之重，因为 SVR 可显着降低这种情况下肝脏失代偿的发生率和死亡率。 直到最近，丙型肝炎病毒 (HCV) 的治疗还是基于聚乙二醇干扰素 (peg-IFN) 加利巴韦林 (RBV)。 这种组合仅在大约 50% 的 HCV 基因型 1 (HCV-1) 感染患者中提示 SVR。 此外，它成本高昂并且与多种有时是严重的副作用有关。 在 HIV/HCV-1 合并感染的情况下，SVR 率甚至更低，在临床实践中不超过 25%。

最近随着针对 HCV 的直接作用抗病毒药物 (DAA) 的出现，SVR 显着增加。 这些新药中的第一批是蛋白酶抑制剂 telaprevir (TVR) 和 boceprevir (BOC)，它们被批准用于 HCV-1 感染。 从临床试验中获得的数据表明，与仅使用 peg-IFN 加 RBV 观察到的结果相比，peg-IFN/RBV 与 TVR 或 BOC 的组合显着提高了 SVR 率。 因此，包括 peg-IFN、RBV 加 TVR 或 BOC 在内的三联疗法已成为我们环境中 HCV-1 感染患者的标准疗法。 此外，许多其他 DAA 目前正处于开发的最后阶段，例如蛋白酶抑制剂 faldaprevir 和 simeprevir、聚合酶 NS5B 抑制剂 sofosbuvir 和 NS5A 抑制剂 daclatasvir。

尽管包含 DAA 的方案治疗结果的显着改善给出了积极的前景，但仍有许多问题必须尽快解决。 一方面，关于合并感染人群对 DAA 反应的信息来自临床试验，这往往不能反映临床实践中的患者管理。 此外，临床试验中的人群具有高度选择性，可能缺乏候选人群中预期的高比例难治性个体，即既往治疗失败和代偿性肝硬化的患者。 事实上，来自法国队列 CUPIC 的数据包括 HCV 单一感染、肝硬化患者，表明 TVR 和基于 BOC 的治疗的耐受性和有效性低于关键试验中观察到的。 另一方面，与包括 Peg-IFN/RBV 在内的双重疗法类似，DAA 的反应率和安全性可能在 HCV 单一感染患者和 HIV/HCV 合并感染患者之间不可比。 在这种情况下，合并感染人群作为抗逆转录病毒疗法的共同给药具有奇异性，这可能导致药物相互作用和耐受性降低，从而导致疗效降低。 最后，确定新的基于 DAA 的方案中治疗反应的预测因素以个体化治疗决策和治疗持续时间具有最高相关性。

由于上述原因，迫切需要对 HIV/HCV 合并感染患者在现实生活条件下基于 DAA 的治疗的安全性和有效性进行研究。

主要目标：

• 确定基于 DAA 的治疗在慢性丙型肝炎和 HIV 合并感染患者中的临床疗效。
• 确定基于 DAA 的治疗在慢性丙型肝炎和 HIV 合并感染患者临床中的安全性。

次要目标：

• 确定研究人群对基于 DAA 的治疗反应的预测因素。
• 比较所用不同 DAA 的安全性和有效性。
• 评估不同方案的治疗中 HCV 动力学。

预定的访问：治疗后 0、1、2、4、8、12、24、36 和 48 周，以及 12 和 24 周。

定义 SVR：计划治疗结束后 24 周检测不到 HCV-RNA。

肝纤维化的定义：

• 晚期纤维化：通过肝活检确定的 F3 或通过瞬时弹性测定确定的 11 千帕
• 肝硬化：通过肝活检确定 F4 或通过瞬时弹性测定确定 14.6 千帕

队列中收集的变量：

• 主要结果变量：SVR（疗效研究）和因不良事件而停止治疗的患者百分比（安全性研究）
• 流行病学变量：年龄、性别、白细胞介素 28B rs12979860 基因型
• 与丙型肝炎病毒感染相关的变量：感染途径、基因型、肝纤维化程度及其测定方法、基线 Child-Pough-Index、既往肝功能失代偿
• 治疗相关变量：先前对治疗的反应、peg-IFN、RBV 和 DAA(s) 的剂量和剂量减少/停药、总体严重不良事件、发生在超过 5% 的患者中的不良事件、肝功能失代偿、死亡人数、基线和每次就诊时的 HCV 病毒载量
• 与 HIV 感染相关的变量：疾病控制和预防中心 (CDC) 类别、HIV 病毒载量、分化簇 4 (CD4) 细胞计数、抗逆转录病毒治疗方案
• 分析变量：天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、血小板、白细胞、低密度脂蛋白胆固醇、胆红素、γ-谷氨酰转移酶 (GGT)、碱性磷酸酶、
• 临床变量：酒精摄入量 质量保证和数据检查：数据将从参与中心的受控数据库中获取。 每三个月将通过查询来监视和控制数据库。 将应用描述性统计来检测转录错误。

源数据验证：未计划。

所有 3 级或 4 级不良事件，以及所有意外事件，都将报告给安达卢西亚药物警戒中心（Centro Andaluz de Farmacovigilancia，www.cafv.es）。

本研究计划样本量为 230。

统计分析：本研究的结果变量将是 SVR 的实现，以及随访期间严重不良事件的发生。 将进行描述性统计分析以描述队列。 连续变量将表示为中位数 [四分位数间距 (IQR)]，分类变量表示为数字 [百分比； 95% 置信区间 (CI)]。 连续变量与 SVR 的关联或停止治疗的患者的频率将使用正态分布的学生 t 检验和 Mann-Whitney U 检验进行分析，否则将使用 χ2 检验确定与分类变量的关系或 Fisher 测试（如适用）。 那些在单变量分析中显示关联且 p<0.2 的因素，以及那些具有生物学可能影响的因素，将被输入逻辑回归以确定 SVR 的独立预测因子。 将计算调整后的比值比 (AOR) 和相应的 95% CI。 所有 p 值 <0.05 都将被视为具有统计学意义。 数据将使用 SPSS 统计软件包 19.0 版（SPSS Inc.，美国伊利诺伊州芝加哥）和 STATA 9.0（StataCorp，College Station，美国德克萨斯州）进行分析。

样本量计算：估计 SVR 率为 55%，置信区间为 95%，失访率为 5%，至少应包括 230 名患者以获得 5% 的精度.