Verklig säkerhet och effektivitet av DAA-baserad terapi hos HCV/HIV-saminfekterade patienter

Behandlingsstrategier som syftar till att uppnå hållbart virologiskt svar (SVR) är av högsta prioritet hos patienter med kronisk hepatit C och HIV-saminfektion, eftersom SVR leder till en dramatisk minskning av förekomsten av leverdekompensation och dödlighet i denna miljö. Tills nyligen var terapi mot hepatit C-virus (HCV) baserad på pegylerat interferon (peg-IFN) plus ribavirin (RBV). Denna kombination föranleder SVR endast hos cirka 50 % av de HCV genotyp 1 (HCV-1)-infekterade patienterna. Dessutom är det kostsamt och förknippat med flera och ibland allvarliga biverkningar. I samband med HIV/HCV-1-saminfektion är frekvensen av SVR ännu lägre och överstiger inte 25 % i klinisk praxis.

Betydande ökningar av SVR har nyligen uppnåtts med ankomsten av direktverkande antivirala medel (DAA) mot HCV. Bland de första av dessa nya medel är proteashämmarna telaprevir (TVR) och boceprevir (BOC), som är godkända för HCV-1-infektion. Data erhållna från kliniska prövningar har visat att kombinationen av peg-IFN/RBV med TVR eller BOC signifikant ökar SVR-frekvensen jämfört med vad som observeras med endast peg-IFN plus RBV. Som en konsekvens har trippelterapi inklusive peg-IFN, RBV plus TVR eller BOC blivit standardterapin för HCV-1-infekterade patienter i vår miljö. Dessutom är ett antal ytterligare DAA för närvarande i slutfasen av utvecklingen, vilket är fallet för proteashämmarna faldaprevir och simeprevir, polymeras NS5B-hämmaren sofosbuvir och NS5A-hämmaren daclatasvir.

Även om den avsevärda förbättringen av behandlingsresultatet med DAA-inkluderande regimer ger en positiv framtidsutsikt, finns det ett antal frågor som måste lösas så snart som möjligt. Å ena sidan härrör informationen om svar på DAA i den saminfekterade populationen från kliniska prövningar, som ofta inte speglar patienthanteringen i den kliniska praktiken. De populationer som ingår i kliniska prövningar är också mycket selektiva och kan sakna den höga andel svårbehandlade individer som förväntas bland kandidatpopulationen, det vill säga de som misslyckats med tidigare behandling och som har kompenserad cirros. Faktum är att data från den franska kohorten CUPIC inklusive HCV-monoinfekterade, cirrospatienter visar att tolerabiliteten och effekten av TVR och BOC-baserad behandling är lägre än vad som observerats i pivotala studier. Å andra sidan, i likhet med dubbelterapi inklusive Peg-IFN/RBV, är det möjligt att både svarsfrekvenser och säkerhetsprofiler för DAA inte är jämförbara mellan HCV-monoinfekterade och HIV/HCV-saminfekterade patienter. I detta sammanhang har den saminfekterade populationen singulariteter som samtidig administrering av antiretroviral terapi, vilket kan orsaka läkemedelsinteraktioner och minskad tolerabilitet, vilket resulterar i minskad effekt. Slutligen är det av högsta relevans att identifiera prediktiva faktorer för behandlingssvar i de nya DAA-baserade regimerna för att individualisera behandlingsbeslut och behandlingslängd.

På grund av det ovan nämnda behövs det akuta studier av säkerhet och effekt av DAA-baserad behandling under verkliga förhållanden hos HIV/HCV-saminfekterade patienter.

Primära mål:

• För att bestämma effektiviteten av DAA-baserad terapi i det kliniska hos patienter med kronisk hepatit C och HIV-saminfektion.
• För att fastställa säkerheten för DAA-baserad terapi i det kliniska hos patienter med kronisk hepatit C och HIV-saminfektion.

Sekundära mål:

• Identifiering av prediktiva faktorer för svar på DAA-baserad behandling i den studerade populationen.
• Jämför säkerhet och effektivitet för de olika DAA som används.
• Utvärdera HCV-kinetiken under behandling för de olika regimerna.

Schemalagda besök: 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 och 48 veckor, samt 12 och 24 veckor efter behandling.

Definition SVR: Odetekterbart HCV-RNA 24 veckor efter planerat slut av behandlingen.

Definition av leverfibros:

• avancerad fibros: F3 bestämt genom leverbiopsi eller 11 kilopascal bestämt med transient elastometri
• cirros: F4 bestämt genom leverbiopsi eller 14,6 kilopascal bestämt med transient elastometri

Variabler som samlats in i kohorten:

• primär utfallsvariabel: SVR (effektstudie) och % av patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar (säkerhetsstudie)
• epidemiologisk variabel: ålder, kön, interleukin 28B rs12979860 genotyp
• variabler relaterade till hepatit C-virusinfektion: infektionsväg, genotyp, grad av leverfibros och metod som används för dess bestämning, baseline Child-Pough-Index, tidigare leverdekompensationer
• behandlingsrelaterade variabler: tidigare svar på behandlingen, doser och dosreduktioner/avbrott av peg-IFN, RBV och DAA(erna), övergripande allvarliga biverkningar, biverkningar som inträffar hos mer än 5 % av patienterna, leverdekompensation, dödsfall, HCV-virusbelastning vid baslinjen och vid varje besök
• variabler relaterade till HIV-infektion: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kategori, HIV-virusmängd, cluster of differentiation 4 (CD4) cellantal, antiretroviral regim
• analytiska variabler: aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT), blodplättar, leukocyter, lågdensitetslipoproteinkolesterol, bilirubin, gamma-glutamyltransferas (GGT), alkaliskt fosfatas,
• kliniska variabler: alkoholintag Kvalitetssäkring och datakontroller: Data kommer att erhållas från kontrollerade databaser vid de deltagande centra. Databaser kommer att övervakas och kontrolleras av förfrågningar var tredje månad. Beskrivande statistik kommer att användas för att upptäcka transkriptionsfel.

Källdataverifiering: inte planerad.

Alla biverkningar av grad 3 eller 4, såväl som alla oväntade händelser, kommer att rapporteras till Andalusian Centre for Pharmacovigilance (Centro Andaluz de Farmacovigilancia, www.cafv.es).

En urvalsstorlek på 230 är planerad för denna studie.

Statistisk analys: Resultatvariablerna för denna studie kommer att vara uppnåendet av SVR, såväl som utvecklingen av allvarliga biverkningar under uppföljningen. Beskrivande statistisk analys kommer att utföras för att beskriva kohorten. Kontinuerliga variabler kommer att uttryckas som median [interkvartilintervall (IQR)] och kategoriska variabler som antal [procent; 95 % konfidensintervall (CI)]. Sambandet av kontinuerliga variabler med SVR eller frekvensen av patienter som avbryter behandlingen kommer att analyseras med hjälp av Students t-test för normalfördelning och Mann-Whitney U-test i övrigt medan sambandet med kategoriska variabler kommer att bestämmas med tillämpning av χ2-testet eller Fishers test, när det är tillämpligt. De faktorer som visar ett samband i den univariata analysen med p<0,2, såväl som de med biologiskt möjlig påverkan, kommer att läggas till logistisk regression för att identifiera oberoende prediktorer för SVR. Den justerade oddskvoten (AOR) och respektive 95 % CI kommer att beräknas. Alla p-värden <0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikanta. Data kommer att analyseras med hjälp av SPSS statistiska programvarupaket release 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) och STATA 9.0 (StataCorp, College Station, Texas, USA).

Beräkningar av urvalsstorlek: Vid uppskattning av en SVR-frekvens på 55 %, med ett konfidensintervall på 95 % och en uppföljningsförlust på 5 %, bör minst 230 patienter inkluderas för att få en precision på 5 % .