Thérapie à base de bocéprévir pour sauver les patients infectés par le VHC de génotype 1/VHB réfractaires à la thérapie combinée (BOLERO-CB)
Triple thérapie à base de bocéprévir pour sauver les patients doublement infectés par le VHC de génotype 1/VHB réfractaires à la thérapie combinée peginterféron plus ribavirine
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les maladies du foie, en particulier l'hépatite virale, sont un problème de santé publique important, qui conduit fréquemment à la cirrhose du foie, au carcinome hépatocellulaire (CHC) et à la mort liée au foie. Environ 340 à 400 millions de personnes sont infectées par le virus de l'hépatite B (VHB) et 130 à 210 millions de personnes sont infectées par le virus de l'hépatite C (VHC) dans le monde. À Taïwan, la prévalence de l'infection par le VHB est de 15 à 20 %, et la prévalence de L'infection par le VHC est de 2 à 5 % dans la population générale. De plus, il existe certaines zones d'hyperendémie VHC dans le sud de Taïwan avec un taux de prévalence anti-VHC atteignant 30 à 40 %.
La double infection VHB/VHC n'est pas rare dans les zones d'épidémie de VHB, comme l'Asie du Sud-Est, avec un taux de prévalence de 1,1 % dans le sud de Taïwan. Une étude récente a montré que le risque d'incidence du CHC est encore plus élevé chez les personnes co-infectées par le VHB/VHC que chez les personnes mono-infectées par le VHB ou le VHC, ce qui indique l'importance du contrôle de la maladie dans ce contexte clinique.
Le PEG-IFN/RBV a été efficace dans le traitement des patients à prédominance VHC, naïfs de traitement, atteints d'une double infection VHC/VHB. Pour les patients co-infectés par le VHC de génotype 1 (VHC GT1)/VHB naïfs de traitement, 48 semaines de peginterféron (PEG-IFN) plus ribavirine (RBV) ont permis d'obtenir un taux de réponse virologique soutenue (RVS) du VHC de 72 %, ce qui était comparable à 77 % pour les patients mono-infectés par le VHC GT1. Pour les patients co-infectés VHC GT2 ou GT3/VHB naïfs de traitement, 24 semaines de PEG-IFN plus RBV pourraient atteindre un taux de RVS VHC de 83 %, ce qui était comparable à 84 % pour les patients avec une monoinfection VHC GT2/3 . En outre, la thérapie combinée PEG-IFN plus RBV pourrait améliorer la séroclairance de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) avec un taux de perte de HBsAg allant jusqu'à 11 %. Néanmoins, il y a environ 30 % des patients co-infectés par le VHC GT1/VHB et 20 % des patients co-infectés par le VHC GT2 ou 3/VHB réfractaires à l'association PEG-IFN/RBV actuelle, qui restent à haut risque de CHC et de décès lié au foie.
Le bocéprévir est un médicament antiviral oral, qui est un inhibiteur de la protéase NS3/4A. Le bocéprévir a été approuvé pour le traitement de l'infection par le VHC GT1 par la Food and Drug Administration (FDA) le 11 mai 2011. Pour les patients mono-infectés par le VHC GT1 qui sont réfractaires à une précédente association PEG-IFN plus RBV, le becoprevir associé à une trithérapie PEG-IFN/RBV peut améliorer l'efficacité du traitement. Le taux de RVS de la trithérapie à base de bécoprévir est d'environ 3 fois par rapport aux patients ayant reçu une bithérapie PEG-IFN avec RBV [14]. Les chercheurs émettent donc l'hypothèse que le bocéprévir plus PEG-IFN/RBV est efficace dans le traitement du VHC GT1 / Patients doublement infectés par le VHB qui sont réfractaires à un précédent traitement combiné PEG-IFN/RBV.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Kaohsiung, Taïwan, 80787
- Hepatitis Center and Hepatobiliary Division, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung, Taiwan.
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- 1. Le patient doit avoir 20 ans ou plus
- 2. Le patient doit avoir une infection par le VHC GT1 associée à une infection par le VHB.
- 3. Les patients doivent être ARN VHC sérique détectable, anti-VHC positif, HBsAg positif et HBeAg négatif.
- 4. Le patient a déjà échoué à un traitement par PEG-IFN-α 2a ou 2b/RBV pendant au moins 12 semaines de traitement.
- 5. Le patient doit avoir une maladie hépatique compensée compatible avec CHC et/ou CHB, et aucune autre étiologie. Remarque : les patients atteints de cirrhose doivent subir une étude d'imagerie hépatique (par ex. échographie, tomodensitométrie ou IRM) au cours des 6 mois précédents ne montrant aucun signe de carcinome hépatocellulaire.
- 6. Le patient répond à toutes les exigences et à aucune des contre-indications du traitement par PEG-IFN alpha-2b/RBV ou bocéprévir définies dans les étiquettes du PEG-IFN/RBV à utiliser en association avec le bocéprévir.
- 7. Le patient est capable et disposé à fournir un consentement éclairé signé (préparé et administré par le médecin) tel que requis par les exigences locales du pays.
Critère d'exclusion:
- 1. Génotypes mixtes incluant un génotype du VHC autre que le génotype 1.
- 2. Le patient a reçu du bocéprévir, du narlaprévir, du télaprévir ou tout autre traitement inhibiteur de la protéase du VHC.
- 3. Le patient présente des signes de maladie hépatique décompensée, y compris, mais sans s'y limiter, des antécédents ou la présence d'ascites cliniques, de varices hémorragiques ou d'encéphalopathie hépatique.
- 4. Le patient répond à l'un des critères hématologiques et biochimiques d'exclusion suivants (documentation requise) Hémoglobine <12 g/dL pour les femmes et <13 g/dL pour les hommes Neutrophiles <1 500/mm3 Plaquettes <100 000/mm3
- 5. Le patient a une greffe d'organe autre que la cornée ou les cheveux.
- 6. Le patient est co-infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
- 7. Le patient a besoin ou devrait avoir besoin de l'un des médicaments interdits suivants : midazolam, pimozide, amiodarone, flécaïnide, propafénone, quinidine et dérivés de l'ergot
- 8. Patient présentant un diagnostic clinique ou des preuves d'abus de substances impliquant de l'alcool, des drogues intraveineuses, des psychotropes par inhalation, des narcotiques, de la cocaïne sur ordonnance ou des médicaments en vente libre.
- 9. Le patient a précédemment démontré une hypersensibilité cliniquement significative ou une autre contre-indication à tout composant de la formulation de bocéprévir. Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- 10. Maladie grave, y compris tumeur maligne, maladie coronarienne active ou dysfonctionnement cardiaque dans les 24 semaines précédant l'entrée dans l'étude, qui, de l'avis de l'investigateur du site, peut empêcher l'achèvement du régime de traitement.
- 11. Hémoglobinopathie majeure (par exemple, thalassémie majeure), coagulopathie ou toute autre cause ou tendance à l'hémolyse ou au saignement
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Patients avec un traitement de 32 semaines
Pour les patients non cirrhotiques dont la réponse au traitement précédent du VHC par PEG-IFN/RBV était une rechute ou une réponse partielle, le traitement initial par PEG-IFN/RBV est effectué pendant 0 à 4 semaines, puis ajoutez du bocéprévir à partir de la semaine 5 (bocéprévir + PEG- IFN/RBV). Si l'ARN du VHC est indétectable pendant 8 à 24 semaines, la trithérapie bocéprévir + PEG-IFN/RBV sera administrée de la semaine 5 à la semaine 32. Posologie des médicaments : bocéprévir 800 mg tid po, PegIntron 1,5 mcg/kg im QW et ribavirine 800 à 1 400 mg/jour PO divisé BID Régime ajusté en fonction du poids corporel. Arrêter l'intervention de l'essai pour les patients avec un traitement de 32 semaines : pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté (Arrêter l'intervention de l'essai pour le bocéprévir, le PEG-IFN et RBV pour le bras A). |
Arrêter l'intervention d'essai pour les patients avec un traitement de 32 semaines (bras A) : pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté. Arrêter l'intervention d'essai pour les patients avec 48 semaines de traitement (bras B) : pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté. Arrêter l'intervention de l'essai pour les patients à réponse nulle ou cirrhotiques : (bras C) pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Patients avec 48 semaines de traitement
Pour les patients non cirrhotiques dont la réponse au traitement précédent du VHC par PEG-IFN/RBV était une rechute ou une réponse partielle, le traitement initial par PEG-IFN/RBV est effectué pendant 0 à 4 semaines, puis ajoutez du bocéprévir à partir de la semaine 5 (bocéprévir + PEG- IFN/RBV). Si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 8 et indétectable à la semaine 24, une trithérapie bocéprévir + PEG-IFN/RBV sera administrée de la semaine 5 à la semaine 32, suivie de 12 semaines supplémentaires de traitement par PEG-IFN/RBV. Dosage des médicaments : comme Patients avec un traitement de 32 semaines Arrêter l'intervention d'essai pour les patients avec un traitement de 48 semaines : pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté (Arrêter l'intervention d'essai pour le bocéprévir, le PEG-IFN et la RBV pour le bras B). |
Arrêter l'intervention d'essai pour les patients avec un traitement de 32 semaines (bras A) : pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté. Arrêter l'intervention d'essai pour les patients avec 48 semaines de traitement (bras B) : pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté. Arrêter l'intervention de l'essai pour les patients à réponse nulle ou cirrhotiques : (bras C) pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Patients répondeurs nuls ou cirrhotiques
Pour les patients nuls répondeurs ou cirrhotiques, le traitement initial par PEG-IFN/RBV est effectué pendant 0 à 4 semaines, puis le bocéprévir est ajouté de la semaine 5 à 48. Dosage des médicaments : comme Patients avec un traitement de 32 semaines Arrêter l'intervention d'essai pour les patients à réponse nulle ou cirrhotiques : pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté (Intervention d'arrêt de l'essai pour le bocéprévir, le PEG-IFN et la RBV pour le bras C). |
Arrêter l'intervention d'essai pour les patients avec un traitement de 32 semaines (bras A) : pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté. Arrêter l'intervention d'essai pour les patients avec 48 semaines de traitement (bras B) : pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté. Arrêter l'intervention de l'essai pour les patients à réponse nulle ou cirrhotiques : (bras C) pour tous les patients, si l'ARN du VHC est supérieur à 100 UI/ml à la semaine 12 ou si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24, le traitement sera arrêté.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants à l'ensemble d'analyse complet qui ont reçu un traitement antiviral contre le VHC avec une réponse virologique soutenue (RVS)
Délai: semaine 24
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Les méthodes utilisées pour évaluer cette mesure de résultat sont par ensemble d'analyse complet (FAS), qui est défini comme un ARN-VHC indétectable à la semaine de suivi 24 chez les sujets recevant ≥ 1 dose de tout médicament antiviral (bocéprévir/peginterféron/ribavirine)
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semaine 24
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Critère d'évaluation secondaire clé de cet essai clinique - RVS en ITTm
Délai: semaine 24
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Les 7 patients au total ont eu une RVS par mITT dans cet essai clinique, qui est défini comme un ARN-VHC indétectable à la semaine de suivi 24 chez les sujets recevant ≥ 1 dose de bocéprévir
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semaine 24
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Les autres réponses dans la population mITT/Safty- Réponse virologique du VHB
Délai: semaine 24
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Réponse virologique du VHB, définie comme des taux sériques d'ADN du VHB < 200 UI/mL à la semaine de suivi 24 chez les patients avec un ADN du VHB détectable au départ
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semaine 24
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Ming-Lung Yu, Professsor, Hepatitis Center and Hepatobiliary Division, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung, Taiwan
Publications et liens utiles
Publications générales
- Chuang WL, Chang WY, Lu SN, Lin ZY, Chen SC, Hsieh MY, Wang LY, You SL, Chen CJ. The role of hepatitis C virus in chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterol Jpn. 1993 May;28 Suppl 5:23-7. doi: 10.1007/BF02989199.
- Chen DS, Wang JT, Chen PJ, Wang TH, Sung JL. Hepatitis C virus infection in Taiwan. Gastroenterol Jpn. 1991 Jul;26 Suppl 3:164-6. doi: 10.1007/BF02779290.
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011 Aug;55(2):245-64. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.023. Epub 2011 Mar 1. No abstract available.
- Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Liaw YF, Lok A. Follow-up and indications for liver biopsy in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection with persistently normal ALT: a systematic review. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):196-202. doi: 10.1016/j.jhep.2011.11.030. Epub 2012 Mar 23.
- Chen DS, Sung JL. Studies on the subtypes of hepatitis B surface antigen-demonstration of vertical and intrafamilial transmission of hepatitis B virus. Taiwan Yi Xue Hui Za Zhi. 1978 Mar;77(3):263-71. No abstract available.
- Stevens CE, Beasley RP, Tsui J, Lee WC. Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan. N Engl J Med. 1975 Apr 10;292(15):771-4. doi: 10.1056/NEJM197504102921503.
- Sheu JC, Wang JT, Wang TH, Wang CY, Yang PM, Huang GT, Shih LN, Lee HS, Chen DS. Prevalence of hepatitis C viral infection in a community in Taiwan. Detection by synthetic peptide-based assay and polymerase chain reaction. J Hepatol. 1993 Feb;17(2):192-8. doi: 10.1016/s0168-8278(05)80037-6.
- Yang JF, Lin CI, Huang JF, Dai CY, Lin WY, Ho CK, Hsieh MY, Lee LP, Ho NJ, Lin ZY, Chen SC, Hsieh MY, Wang LY, Yu ML, Chuang WL, Chang WY. Viral hepatitis infections in southern Taiwan: a multicenter community-based study. Kaohsiung J Med Sci. 2010 Sep;26(9):461-9. doi: 10.1016/S1607-551X(10)70073-5.
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- Potthoff A, Wedemeyer H, Boecher WO, Berg T, Zeuzem S, Arnold J, Spengler U, Gruengreiff K, Kaeser T, Schuchmann M, Bergk A, Forestier N, Deterding K, Manns MP, Trautwein C; Hep-Net B/C Co-infection Study Group. The HEP-NET B/C co-infection trial: A prospective multicenter study to investigate the efficacy of pegylated interferon-alpha2b and ribavirin in patients with HBV/HCV co-infection. J Hepatol. 2008 Nov;49(5):688-94. doi: 10.1016/j.jhep.2008.03.028. Epub 2008 Apr 29.
- Yu JW, Sun LJ, Zhao YH, Kang P, Gao J, Li SC. Analysis of the efficacy of treatment with peginterferon alpha-2a and ribavirin in patients coinfected with hepatitis B virus and hepatitis C virus. Liver Int. 2009 Nov;29(10):1485-93. doi: 10.1111/j.1478-3231.2009.02080.x. Epub 2009 Jul 7.
- Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban R; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1207-17. doi: 10.1056/NEJMoa1009482.
- Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R, Younossi Z, Foster GR, Horban A, Ferenci P, Nevens F, Mullhaupt B, Pockros P, Terg R, Shouval D, van Hoek B, Weiland O, Van Heeswijk R, De Meyer S, Luo D, Boogaerts G, Polo R, Picchio G, Beumont M; REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28. doi: 10.1056/NEJMoa1013086.
- Yu ML, Lee CM, Chen CL, Chuang WL, Lu SN, Liu CH, Wu SS, Liao LY, Kuo HT, Chao YC, Tung SY, Yang SS, Kao JH, Su WW, Lin CL, Yang HC, Chen PJ, Chen DS, Liu CJ; Taiwan Liver-Net Consortium. Sustained hepatitis C virus clearance and increased hepatitis B surface antigen seroclearance in patients with dual chronic hepatitis C and B during posttreatment follow-up. Hepatology. 2013 Jun;57(6):2135-42. doi: 10.1002/hep.26266. Epub 2013 Apr 26.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- KMUHIRB-2013-10-03 (I)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
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