Terapia basada en boceprevir para rescatar a pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC/VHB refractarios a la terapia combinada (BOLERO-CB)
Terapia triple basada en boceprevir para rescatar a pacientes con infección dual por VHC genotipo 1/VHB refractarios a la terapia combinada de peginterferón más ribavirina
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad hepática, especialmente la hepatitis viral, es un importante problema de salud pública, que con frecuencia conduce a cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular (CHC) y muerte relacionada con el hígado. Alrededor de 340 a 400 millones de personas están infectadas con el virus de la hepatitis B (VHB) y de 130 a 210 millones de personas están infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC) en todo el mundo. En Taiwán, la prevalencia de la infección por VHB es del 15-20% y la prevalencia de La infección por VHC es del 2-5% en la población general. Además, hay algunas áreas hiperendémicas de VHC en el sur de Taiwán con una tasa de prevalencia anti-VHC de hasta 30-40%.
Las infecciones duales por VHB/VHC no son infrecuentes en áreas con epidemia de VHB, como el sudeste asiático, con una tasa de prevalencia del 1,1 % en el sur de Taiwán. Un estudio reciente mostró que el riesgo de incidencia de CHC es aún mayor entre las personas coinfectadas por VHB/VHC que entre las que tienen monoinfección por VHB o VHC, lo que indica la importancia del control de la enfermedad en este entorno clínico.
El PEG-IFN/RBV ha sido eficaz en el tratamiento de pacientes con infección dual por VHC/VHB que no han recibido tratamiento previo y con dominancia del VHC. Para los pacientes coinfectados con el genotipo 1 del VHC (VHC GT1)/VHB sin tratamiento previo, 48 semanas de peginterferón (PEG-IFN) más ribavirina (RBV) podrían lograr una tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) del VHC del 72 %, que fue comparable al 77% para pacientes con monoinfección por VHC GT1. Para los pacientes coinfectados con VHC GT2 o GT3/VHB sin tratamiento previo, 24 semanas de PEG-IFN más RBV podrían lograr una tasa de RVS del VHC del 83 %, que fue comparable al 84 % de los pacientes con monoinfección por VHC GT2/3. Además, la terapia combinada de PEG-IFN más RBV podría mejorar la eliminación serológica del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) con una tasa de pérdida de HBsAg de hasta el 11 %. Sin embargo, hay alrededor del 30 % de los pacientes coinfectados con VHC GT1/VHB y el 20 % de los pacientes coinfectados con VHC GT2 o 3/VHB refractarios a la terapia combinada PEG-IFN/RBV actual, que siguen teniendo un alto riesgo de CHC y muerte relacionada con el hígado.
Boceprevir es un medicamento antiviral oral, que es un inhibidor de la proteasa NS3/4A. Boceprevir ha sido aprobado para el tratamiento de la infección por VHC GT1 por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 11 de mayo de 2011. Para los pacientes monoinfectados con VHC GT1 refractarios a la terapia combinada previa con PEG-IFN más RBV, becoprevir combinado con la terapia triple con PEG-IFN/RBV puede mejorar la eficacia del tratamiento. La tasa de RVS de la terapia triple basada en becoprevir es aproximadamente 3 veces mayor que la de los pacientes que recibieron terapia dual con PEG-IFN y RBV [14]. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que boceprevir más PEG-IFN/RBV es eficaz en el tratamiento del GT1 del VHC. /Pacientes con infección dual por VHB que son refractarios a la terapia combinada previa de PEG-IFN/RBV.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Kaohsiung, Taiwán, 80787
- Hepatitis Center and Hepatobiliary Division, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung, Taiwan.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- 1. El paciente debe tener 20 años o más
- 2. El paciente debe tener una infección por VHC GT1 combinada con una infección por VHB.
- 3. Los pacientes deben tener ARN del VHC detectable en suero, anti-VHC positivo, HBsAg positivo y HBeAg negativo.
- 4. El paciente no ha respondido previamente al tratamiento con PEG-IFN-α 2a o 2b/RBV durante un mínimo de 12 semanas de tratamiento.
- 5. El paciente debe tener una enfermedad hepática compensada compatible con CHC y/o CHB, y ninguna otra etiología. Nota: los pacientes con cirrosis deben someterse a un estudio de imagen del hígado (p. ultrasonido, tomografía computarizada o resonancia magnética) dentro de los 6 meses anteriores que no muestran evidencia de carcinoma hepatocelular.
- 6. El paciente cumple con todos los requisitos y ninguna de las contraindicaciones para el tratamiento con PEG-IFN alfa-2b/RBV o boceprevir definidas en las etiquetas para el uso de PEG-IFN/RBV en combinación con boceprevir.
- 7. El paciente puede y está dispuesto a proporcionar un consentimiento informado firmado (preparado y administrado por el médico) según lo exijan los requisitos locales del país.
Criterio de exclusión:
- 1. Genotipos mixtos que incluyen un genotipo del VHC distinto del genotipo 1.
- 2. El paciente ha recibido boceprevir, narlaprevir, telaprevir o cualquier otro tratamiento inhibidor de la proteasa del VHC.
- 3. El paciente tiene evidencia de enfermedad hepática descompensada que incluye, entre otros, antecedentes o presencia de ascitis clínica, várices sangrantes o encefalopatía hepática.
- 4. El paciente cumple cualquiera de los siguientes criterios hematológicos y bioquímicos de exclusión (se requiere documentación) Hemoglobina <12 gm/dL para mujeres y <13 gm/dL para hombres Neutrófilos <1500/mm3 Plaquetas <100,000/mm3
- 5. El paciente tiene un trasplante de órgano que no sea córnea o cabello.
- 6. El paciente está coinfectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- 7. El paciente requiere o se prevé que requiera alguno de los siguientes medicamentos prohibidos: midazolam, pimozida, amiodarona, flecainida, propafenona, quinidina y derivados del cornezuelo del centeno
- 8. Paciente con diagnóstico clínico o evidencia de abuso de sustancias que involucren alcohol, drogas intravenosas, psicotrópicos inhalados, narcóticos, cocaína recetada o medicamentos de venta libre.
- 9. El paciente demostró previamente hipersensibilidad clínicamente significativa u otra contraindicación a cualquier componente de la formulación de boceprevir. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
- 10. Enfermedades graves, incluidas neoplasias malignas, arteriopatía coronaria activa o disfunción cardíaca dentro de las 24 semanas anteriores al ingreso al estudio, que, en opinión del investigador del centro, puedan impedir la finalización del régimen de tratamiento.
- 11. Hemoglobinopatía mayor (p. ej., talasemia mayor), coagulopatía o cualquier otra causa o tendencia a la hemólisis o hemorragia
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Pacientes con terapia de 32 semanas
Para los pacientes no cirróticos cuya respuesta a la terapia previa contra el VHC con PEG-IFN/RBV fue una recaída o una respuesta parcial, la terapia inicial con PEG-IFN/RBV se realiza durante 0-4 semanas, luego se agrega boceprevir a partir de la semana 5 (boceprevir + PEG- IFN/RBV). Si el ARN del VHC es indetectable durante 8-24 semanas, se administrará la triple terapia con boceprevir+PEG-IFN/RBV desde la semana 5 hasta la semana 32. Posología de los fármacos: Boceprevir 800 mg tid vo, PegIntron 1,5 mcg/kg im QW y Ribavirin 800 a 1400 mg/día PO divididos BID Régimen ajustado según el peso corporal. Suspender la intervención de prueba para pacientes con terapia de 32 semanas: para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o el ARN del VHC es detectable en la semana 24, se detendrá la terapia (Detener la intervención de prueba para boceprevir, PEG-IFN y RBV para el brazo A). |
Suspender la intervención de prueba para pacientes con terapia de 32 semanas (grupo A): para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o el ARN del VHC es detectable en la semana 24, se interrumpirá la terapia. Suspender la intervención de prueba para pacientes con terapia de 48 semanas (grupo B): para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o el ARN del VHC es detectable en la semana 24, se interrumpirá la terapia. Detener la intervención de prueba para pacientes con respuesta nula o cirróticos: (grupo C) para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o si se detecta ARN del VHC en la semana 24, se interrumpirá el tratamiento.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Pacientes con 48 semanas de terapia
Para los pacientes no cirróticos cuya respuesta a la terapia previa contra el VHC con PEG-IFN/RBV fue una recaída o una respuesta parcial, la terapia inicial con PEG-IFN/RBV se realiza durante 0-4 semanas, luego se agrega boceprevir a partir de la semana 5 (boceprevir + PEG- IFN/RBV). Si el ARN del VHC es detectable en la semana 8 e indetectable en la semana 24, se administrará la terapia triple con boceprevir + PEG-IFN/RBV desde la semana 5 hasta la semana 32, seguida de 12 semanas adicionales de terapia con PEG-IFN/RBV. Dosis de medicamentos: como Pacientes con terapia de 32 semanas Detener la intervención de prueba para pacientes con terapia de 48 semanas: para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o el ARN del VHC es detectable en la semana 24, se interrumpirá la terapia (Detener la intervención de prueba para boceprevir, PEG-IFN y RBV para el brazo B). |
Suspender la intervención de prueba para pacientes con terapia de 32 semanas (grupo A): para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o el ARN del VHC es detectable en la semana 24, se interrumpirá la terapia. Suspender la intervención de prueba para pacientes con terapia de 48 semanas (grupo B): para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o el ARN del VHC es detectable en la semana 24, se interrumpirá la terapia. Detener la intervención de prueba para pacientes con respuesta nula o cirróticos: (grupo C) para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o si se detecta ARN del VHC en la semana 24, se interrumpirá el tratamiento.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Pacientes con respuesta nula o cirróticos
Para pacientes con respuesta nula o cirróticos, la terapia inicial con PEG-IFN/RBV se realiza durante 0 a 4 semanas, luego se agrega boceprevir desde la semana 5 a la 48. Dosis de medicamentos: como Pacientes con terapia de 32 semanas Detener la intervención de prueba para pacientes con respuesta nula o cirróticos: para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o el ARN del VHC es detectable en la semana 24, la terapia será detenido (Detener la intervención de prueba para boceprevir, PEG-IFN y RBV para el brazo C). |
Suspender la intervención de prueba para pacientes con terapia de 32 semanas (grupo A): para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o el ARN del VHC es detectable en la semana 24, se interrumpirá la terapia. Suspender la intervención de prueba para pacientes con terapia de 48 semanas (grupo B): para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o el ARN del VHC es detectable en la semana 24, se interrumpirá la terapia. Detener la intervención de prueba para pacientes con respuesta nula o cirróticos: (grupo C) para todos los pacientes, si el ARN del VHC es superior a 100 UI/ml en la semana 12 o si se detecta ARN del VHC en la semana 24, se interrumpirá el tratamiento.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes del conjunto de análisis completo que recibieron terapia antiviral contra el VHC con respuesta virológica sostenida (RVS)
Periodo de tiempo: semana 24
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Los métodos utilizados para evaluar esta medida de resultado son por conjunto de análisis completo (FAS), que se define como ARN-VHC indetectable en la semana 24 de seguimiento en sujetos que reciben ≥1 dosis de cualquier medicamento antiviral (Boceprevir/peginterferón/ribavirina)
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semana 24
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Criterio de valoración secundario clave de este ensayo clínico: RVS en mITT
Periodo de tiempo: semana 24
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Los 7 pacientes en total tuvieron RVS por mITT en este ensayo clínico, que se define como ARN-VHC indetectable en la semana 24 de seguimiento en sujetos que recibieron ≥1 dosis de Boceprevir
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semana 24
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Las otras respuestas en la población mITT/Seguridad- Respuesta virológica del VHB
Periodo de tiempo: semana 24
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Respuesta virológica del VHB, definida como niveles séricos de ADN del VHB de < 200 UI/mL en la semana 24 de seguimiento entre pacientes con ADN del VHB detectable al inicio
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semana 24
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Ming-Lung Yu, Professsor, Hepatitis Center and Hepatobiliary Division, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung, Taiwan
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Chuang WL, Chang WY, Lu SN, Lin ZY, Chen SC, Hsieh MY, Wang LY, You SL, Chen CJ. The role of hepatitis C virus in chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterol Jpn. 1993 May;28 Suppl 5:23-7. doi: 10.1007/BF02989199.
- Chen DS, Wang JT, Chen PJ, Wang TH, Sung JL. Hepatitis C virus infection in Taiwan. Gastroenterol Jpn. 1991 Jul;26 Suppl 3:164-6. doi: 10.1007/BF02779290.
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011 Aug;55(2):245-64. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.023. Epub 2011 Mar 1. No abstract available.
- Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Liaw YF, Lok A. Follow-up and indications for liver biopsy in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection with persistently normal ALT: a systematic review. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):196-202. doi: 10.1016/j.jhep.2011.11.030. Epub 2012 Mar 23.
- Chen DS, Sung JL. Studies on the subtypes of hepatitis B surface antigen-demonstration of vertical and intrafamilial transmission of hepatitis B virus. Taiwan Yi Xue Hui Za Zhi. 1978 Mar;77(3):263-71. No abstract available.
- Stevens CE, Beasley RP, Tsui J, Lee WC. Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan. N Engl J Med. 1975 Apr 10;292(15):771-4. doi: 10.1056/NEJM197504102921503.
- Sheu JC, Wang JT, Wang TH, Wang CY, Yang PM, Huang GT, Shih LN, Lee HS, Chen DS. Prevalence of hepatitis C viral infection in a community in Taiwan. Detection by synthetic peptide-based assay and polymerase chain reaction. J Hepatol. 1993 Feb;17(2):192-8. doi: 10.1016/s0168-8278(05)80037-6.
- Yang JF, Lin CI, Huang JF, Dai CY, Lin WY, Ho CK, Hsieh MY, Lee LP, Ho NJ, Lin ZY, Chen SC, Hsieh MY, Wang LY, Yu ML, Chuang WL, Chang WY. Viral hepatitis infections in southern Taiwan: a multicenter community-based study. Kaohsiung J Med Sci. 2010 Sep;26(9):461-9. doi: 10.1016/S1607-551X(10)70073-5.
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- Huang YT, Jen CL, Yang HI, Lee MH, Su J, Lu SN, Iloeje UH, Chen CJ. Lifetime risk and sex difference of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B and C. J Clin Oncol. 2011 Sep 20;29(27):3643-50. doi: 10.1200/JCO.2011.36.2335. Epub 2011 Aug 22.
- Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, Yu ML, Lu SN, Wu SS, Liao LY, Chen CL, Kuo HT, Chao YC, Tung SY, Yang SS, Kao JH, Liu CH, Su WW, Lin CL, Jeng YM, Chen PJ, Chen DS. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology. 2009 Feb;136(2):496-504.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2008.10.049. Epub 2008 Oct 29.
- Potthoff A, Wedemeyer H, Boecher WO, Berg T, Zeuzem S, Arnold J, Spengler U, Gruengreiff K, Kaeser T, Schuchmann M, Bergk A, Forestier N, Deterding K, Manns MP, Trautwein C; Hep-Net B/C Co-infection Study Group. The HEP-NET B/C co-infection trial: A prospective multicenter study to investigate the efficacy of pegylated interferon-alpha2b and ribavirin in patients with HBV/HCV co-infection. J Hepatol. 2008 Nov;49(5):688-94. doi: 10.1016/j.jhep.2008.03.028. Epub 2008 Apr 29.
- Yu JW, Sun LJ, Zhao YH, Kang P, Gao J, Li SC. Analysis of the efficacy of treatment with peginterferon alpha-2a and ribavirin in patients coinfected with hepatitis B virus and hepatitis C virus. Liver Int. 2009 Nov;29(10):1485-93. doi: 10.1111/j.1478-3231.2009.02080.x. Epub 2009 Jul 7.
- Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban R; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1207-17. doi: 10.1056/NEJMoa1009482.
- Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R, Younossi Z, Foster GR, Horban A, Ferenci P, Nevens F, Mullhaupt B, Pockros P, Terg R, Shouval D, van Hoek B, Weiland O, Van Heeswijk R, De Meyer S, Luo D, Boogaerts G, Polo R, Picchio G, Beumont M; REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28. doi: 10.1056/NEJMoa1013086.
- Yu ML, Lee CM, Chen CL, Chuang WL, Lu SN, Liu CH, Wu SS, Liao LY, Kuo HT, Chao YC, Tung SY, Yang SS, Kao JH, Su WW, Lin CL, Yang HC, Chen PJ, Chen DS, Liu CJ; Taiwan Liver-Net Consortium. Sustained hepatitis C virus clearance and increased hepatitis B surface antigen seroclearance in patients with dual chronic hepatitis C and B during posttreatment follow-up. Hepatology. 2013 Jun;57(6):2135-42. doi: 10.1002/hep.26266. Epub 2013 Apr 26.
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- KMUHIRB-2013-10-03 (I)
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