Терапия на основе боцепревира для спасения пациентов с генотипом 1/HBV, рефрактерных к комбинированной терапии (BOLERO-CB)
Тройная терапия на основе боцепревира для спасения пациентов с ВГС генотипа 1/ВГВ с двойной инфекцией, резистентных к комбинированной терапии пегинтерфероном и рибавирином
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Болезнь печени, особенно вирусный гепатит, является важной проблемой общественного здравоохранения, которая часто приводит к циррозу печени, гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) и смерти, связанной с поражением печени. Во всем мире от 340 до 400 миллионов человек инфицированы вирусом гепатита В (ВГВ) и от 130 до 210 миллионов человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС). На Тайване распространенность инфекции ВГВ составляет 15-20%, а распространенность ВГС-инфекция составляет 2-5% в общей популяции. Более того, на юге Тайваня есть некоторые гиперэндемичные по ВГС районы, где уровень распространенности анти-ВГС достигает 30-40%.
Двойная инфекция ВГВ/ВГС не является редкостью в районах эпидемии ВГВ, таких как Юго-Восточная Азия, с уровнем распространенности 1,1% на юге Тайваня. Недавнее исследование показало, что риск заболеваемости ГЦК даже выше среди лиц с коинфекцией ВГВ/ВГС, чем среди лиц с моноинфекцией ВГВ или ВГС, что указывает на важность контроля заболевания в этих клинических условиях.
Комбинация ПЕГ-ИФН/РБВ оказалась эффективной при лечении HCV-доминантных, ранее не получавших лечения пациентов с двойной инфекцией HCV/HBV. Для ранее не получавших лечения пациентов с коинфекцией ВГС генотипа 1 (ВГС GT1)/ВГВ 48-недельный курс пегинтерферона (ПЕГ-ИФН) плюс рибавирин (РБВ) мог обеспечить устойчивый вирусологический ответ (УВО) ВГС на уровне 72%, что было сопоставимо до 77% для пациентов с моноинфекцией HCV GT1. Для пациентов с коинфекцией HCV GT2 или GT3/HBV, ранее не получавших лечения, 24-недельная терапия ПЕГ-ИФН плюс рибавирин могла обеспечить показатель УВО HCV 83%, что было сопоставимо с 84% для пациентов с моноинфекцией HCV GT2/3. Кроме того, комбинированная терапия пег-интерфероном и рибавирином может повышать сероклиренс поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) со скоростью потери HBsAg до 11%. Тем не менее, около 30% пациентов с коинфекцией HCV GT1/HBV и 20% пациентов с коинфекцией HCV GT2 или 3/HBV невосприимчивы к современной комбинированной терапии ПЕГ-ИФН/рибавирина, что по-прежнему связано с высоким риском ГЦК и смерти, связанной с поражением печени.
Боцепревир — пероральный противовирусный препарат, который является ингибитором протеазы NS3/4A. Боцепревир был одобрен для лечения инфекции HCV GT1 Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 11 мая 2011 года. Для пациентов с моноинфекцией HCV GT1, которые не поддаются предшествующей комбинированной терапии пег-интерферон + рибавирин, бекопревир в сочетании с тройной терапией пег-интерферон/рибавирин может улучшить эффективность лечения. Частота УВО при тройной терапии на основе бекопревира примерно в 3 раза выше, чем у пациентов, получавших ПЕГ-ИФН с двойной терапией РБВ [14]. Таким образом, исследователи предполагают, что боцепревир плюс ПЕГ-ИФН/РБВ эффективен при лечении HCV GT1. / Пациенты с двойной инфекцией HBV, рефрактерные к предыдущей комбинированной терапии PEG-IFN/RBV.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Kaohsiung, Тайвань, 80787
- Hepatitis Center and Hepatobiliary Division, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung, Taiwan.
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- 1. Пациент должен быть старше 20 лет.
- 2. У пациента должна быть инфекция HCV GT1 в сочетании с инфекцией HBV.
- 3. Пациенты должны иметь определяемую РНК ВГС в сыворотке, анти-ВГС-положительные, HBsAg-положительные и HBeAg-отрицательные.
- 4. Пациенту ранее не удавалось получить лечение ПЕГ-ИФН-α 2a или 2b/RBV в течение как минимум 12 недель лечения.
- 5. У пациента должно быть компенсированное заболевание печени, соответствующее ХГС и/или ХГВ, и никакая другая этиология. Примечание: пациенты с циррозом должны пройти визуализирующее исследование печени (например, УЗИ, КТ или МРТ) в течение предшествующих 6 месяцев без признаков гепатоцеллюлярной карциномы.
- 6. Пациент соответствует всем требованиям и не имеет противопоказаний для лечения пег-интерфероном альфа-2b/рибавирина или боцепревиром, указанным в инструкциях по применению пег-интерферона/рибавирина в комбинации с боцепревиром.
- 7. Пациент может и желает предоставить подписанное информированное согласие (подготовленное и введенное врачом) в соответствии с местными требованиями страны.
Критерий исключения:
- 1. Смешанные генотипы, включающие генотип ВГС, отличный от генотипа 1.
- 2. Пациент получал лечение боцепревиром, нарлапревиром, телапревиром или любым другим ингибитором протеазы ВГС.
- 3. У пациента имеются признаки декомпенсированного заболевания печени, включая, помимо прочего, историю или наличие клинического асцита, кровотечения из варикозно расширенных вен или печеночной энцефалопатии.
- 4. Пациент соответствует любому из следующих исключающих гематологических и биохимических критериев (требуется документация) Гемоглобин <12 г/дл для женщин и <13 г/дл для мужчин Нейтрофилы <1500/мм3 Тромбоциты <100 000/мм3
- 5. У пациента пересажены органы, отличные от роговицы или волос.
- 6. Пациент коинфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
- 7. Пациенту требуется или ожидается, что потребуется любое из следующих запрещенных лекарств: мидазолам, пимозид, амиодарон, флекаинид, пропафенон, хинидин и производные спорыньи.
- 8. Пациент с клиническим диагнозом или доказательством злоупотребления психоактивными веществами, включая алкоголь, внутривенные наркотики, ингаляционные психотропные вещества, наркотики, кокаин, отпускаемый по рецепту или без рецепта.
- 9. Пациент ранее демонстрировал клинически значимую гиперчувствительность или другие противопоказания к любому компоненту боцепревира. Этот препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.
- 10. Серьезное заболевание, включая злокачественное новообразование, активное заболевание коронарной артерии или сердечную дисфункцию в течение 24 недель до включения в исследование, которое, по мнению исследователя, может помешать завершению схемы лечения.
- 11. Большая гемоглобинопатия (например, большая талассемия), коагулопатия или любая другая причина или склонность к гемолизу или кровотечению.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Пациенты с 32-недельной терапией
Для пациентов без цирроза печени, ответом на предыдущую терапию ВГС с помощью ПЕГ-ИФН/РБВ был рецидив или частичный ответ, вводную терапию ПЕГ-ИФН/РБВ проводят в течение 0-4 недель, затем с 5-й недели добавляют боцепревир (боцепревир + ПЭГ- ИФН/РБВ). Если РНК ВГС не определяется в течение 8-24 недель, тройная терапия боцепревир+ПЕГ-ИФН/РБВ будет проводиться с 5 по 32 неделю. Дозировка препаратов: боцепревир 800 мг три раза в день перорально, пегинтрон 1,5 мкг/кг внутримышечно QW и рибавирин от 800 до 1400 мг/день перорально, разделенные на два раза в сутки. Схема лечения корректируется в соответствии с массой тела. Остановить исследование для пациентов с 32-недельной терапией: для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС определяется на 24-й неделе, терапия будет остановлена и RBV для руки A). |
Остановить исследование для пациентов с 32-недельной терапией (группа А): для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС определяется на 24-й неделе, терапия будет прекращена. Остановить исследование для пациентов с 48-недельной терапией (группа B): для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС обнаруживается на 24-й неделе, терапия будет прекращена. Остановить пробное вмешательство для пациентов с нулевым ответом или циррозом печени: (группа C) для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС обнаруживается на 24-й неделе, терапия будет прекращена.
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Пациенты с 48-недельной терапией
Для пациентов без цирроза печени, ответом на предыдущую терапию ВГС с помощью ПЕГ-ИФН/РБВ был рецидив или частичный ответ, вводную терапию ПЕГ-ИФН/РБВ проводят в течение 0-4 недель, затем с 5-й недели добавляют боцепревир (боцепревир + ПЭГ- ИФН/РБВ). Если РНК ВГС определяется на 8-й неделе и не обнаруживается на 24-й неделе, тройная терапия боцепревир + ПЕГ-ИФН/РБВ будет проводиться с 5 по 32-ю неделю, после чего следуют дополнительные 12 недель терапии ПЕГ-ИФН/РБВ. Дозировка препаратов: как Пациенты с 32-недельной терапией Прекратить пробное вмешательство для пациентов с 48-недельной терапией: для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС определяется на 24-й неделе, терапия будет прекращена (Прекращение пробного вмешательства для боцепревира, пегилированного интерферона и рибавирина для группы B). |
Остановить исследование для пациентов с 32-недельной терапией (группа А): для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС определяется на 24-й неделе, терапия будет прекращена. Остановить исследование для пациентов с 48-недельной терапией (группа B): для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС обнаруживается на 24-й неделе, терапия будет прекращена. Остановить пробное вмешательство для пациентов с нулевым ответом или циррозом печени: (группа C) для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС обнаруживается на 24-й неделе, терапия будет прекращена.
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Нулевой ответ или пациенты с циррозом печени
Пациентам с нулевым ответом или пациентам с циррозом печени вводную терапию пег-интерфероном/рибавирином проводят в течение 0-4 недель, затем с 5-й по 48-ю неделю добавляют боцепревир. Дозировка препаратов: как Пациенты с 32-недельной терапией Прекратить пробное вмешательство для пациентов с нулевым ответом или циррозом печени: для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС определяется на 24-й неделе, терапия будет прекращено (Прекратить исследование боцепревира, ПЕГ-ИФН и рибавирина для группы С). |
Остановить исследование для пациентов с 32-недельной терапией (группа А): для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС определяется на 24-й неделе, терапия будет прекращена. Остановить исследование для пациентов с 48-недельной терапией (группа B): для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС обнаруживается на 24-й неделе, терапия будет прекращена. Остановить пробное вмешательство для пациентов с нулевым ответом или циррозом печени: (группа C) для всех пациентов, если РНК ВГС составляет более 100 МЕ/мл на 12-й неделе или РНК ВГС обнаруживается на 24-й неделе, терапия будет прекращена.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников полного набора анализов, получивших противовирусную терапию ВГС с устойчивым вирусологическим ответом (УВО)
Временное ограничение: неделя 24
|
Методы, используемые для оценки этого критерия результата, основаны на наборе полного анализа (FAS), который определяется как неопределяемая РНК ВГС на 24-й неделе наблюдения у субъектов, получающих ≥1 дозу любого противовирусного препарата (боцепревир/пегинтерферон/рибавирин).
|
неделя 24
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Ключевая вторичная конечная точка этого клинического исследования — УВО в mITT
Временное ограничение: неделя 24
|
Всего у 7 пациентов был достигнут УВО по mITT в этом клиническом испытании, что определяется как неопределяемая РНК ВГС на 24-й неделе наблюдения у субъектов, получавших ≥1 дозу боцепревира.
|
неделя 24
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Другие ответы в популяции mITT/Safty-HBV вирусологический ответ
Временное ограничение: неделя 24
|
Вирусологический ответ HBV, определяемый как уровень ДНК HBV в сыворотке < 200 МЕ/мл на 24-й неделе наблюдения среди пациентов с определяемой ДНК HBV на исходном уровне
|
неделя 24
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: Ming-Lung Yu, Professsor, Hepatitis Center and Hepatobiliary Division, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung, Taiwan
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Chuang WL, Chang WY, Lu SN, Lin ZY, Chen SC, Hsieh MY, Wang LY, You SL, Chen CJ. The role of hepatitis C virus in chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterol Jpn. 1993 May;28 Suppl 5:23-7. doi: 10.1007/BF02989199.
- Chen DS, Wang JT, Chen PJ, Wang TH, Sung JL. Hepatitis C virus infection in Taiwan. Gastroenterol Jpn. 1991 Jul;26 Suppl 3:164-6. doi: 10.1007/BF02779290.
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011 Aug;55(2):245-64. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.023. Epub 2011 Mar 1. No abstract available.
- Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Liaw YF, Lok A. Follow-up and indications for liver biopsy in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection with persistently normal ALT: a systematic review. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):196-202. doi: 10.1016/j.jhep.2011.11.030. Epub 2012 Mar 23.
- Chen DS, Sung JL. Studies on the subtypes of hepatitis B surface antigen-demonstration of vertical and intrafamilial transmission of hepatitis B virus. Taiwan Yi Xue Hui Za Zhi. 1978 Mar;77(3):263-71. No abstract available.
- Stevens CE, Beasley RP, Tsui J, Lee WC. Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan. N Engl J Med. 1975 Apr 10;292(15):771-4. doi: 10.1056/NEJM197504102921503.
- Sheu JC, Wang JT, Wang TH, Wang CY, Yang PM, Huang GT, Shih LN, Lee HS, Chen DS. Prevalence of hepatitis C viral infection in a community in Taiwan. Detection by synthetic peptide-based assay and polymerase chain reaction. J Hepatol. 1993 Feb;17(2):192-8. doi: 10.1016/s0168-8278(05)80037-6.
- Yang JF, Lin CI, Huang JF, Dai CY, Lin WY, Ho CK, Hsieh MY, Lee LP, Ho NJ, Lin ZY, Chen SC, Hsieh MY, Wang LY, Yu ML, Chuang WL, Chang WY. Viral hepatitis infections in southern Taiwan: a multicenter community-based study. Kaohsiung J Med Sci. 2010 Sep;26(9):461-9. doi: 10.1016/S1607-551X(10)70073-5.
- Liu CJ, Chen PJ, Chen DS. Dual chronic hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Hepatol Int. 2009 Dec;3(4):517-25. doi: 10.1007/s12072-009-9147-9. Epub 2009 Aug 8.
- Huang YT, Jen CL, Yang HI, Lee MH, Su J, Lu SN, Iloeje UH, Chen CJ. Lifetime risk and sex difference of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B and C. J Clin Oncol. 2011 Sep 20;29(27):3643-50. doi: 10.1200/JCO.2011.36.2335. Epub 2011 Aug 22.
- Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, Yu ML, Lu SN, Wu SS, Liao LY, Chen CL, Kuo HT, Chao YC, Tung SY, Yang SS, Kao JH, Liu CH, Su WW, Lin CL, Jeng YM, Chen PJ, Chen DS. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology. 2009 Feb;136(2):496-504.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2008.10.049. Epub 2008 Oct 29.
- Potthoff A, Wedemeyer H, Boecher WO, Berg T, Zeuzem S, Arnold J, Spengler U, Gruengreiff K, Kaeser T, Schuchmann M, Bergk A, Forestier N, Deterding K, Manns MP, Trautwein C; Hep-Net B/C Co-infection Study Group. The HEP-NET B/C co-infection trial: A prospective multicenter study to investigate the efficacy of pegylated interferon-alpha2b and ribavirin in patients with HBV/HCV co-infection. J Hepatol. 2008 Nov;49(5):688-94. doi: 10.1016/j.jhep.2008.03.028. Epub 2008 Apr 29.
- Yu JW, Sun LJ, Zhao YH, Kang P, Gao J, Li SC. Analysis of the efficacy of treatment with peginterferon alpha-2a and ribavirin in patients coinfected with hepatitis B virus and hepatitis C virus. Liver Int. 2009 Nov;29(10):1485-93. doi: 10.1111/j.1478-3231.2009.02080.x. Epub 2009 Jul 7.
- Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban R; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1207-17. doi: 10.1056/NEJMoa1009482.
- Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R, Younossi Z, Foster GR, Horban A, Ferenci P, Nevens F, Mullhaupt B, Pockros P, Terg R, Shouval D, van Hoek B, Weiland O, Van Heeswijk R, De Meyer S, Luo D, Boogaerts G, Polo R, Picchio G, Beumont M; REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28. doi: 10.1056/NEJMoa1013086.
- Yu ML, Lee CM, Chen CL, Chuang WL, Lu SN, Liu CH, Wu SS, Liao LY, Kuo HT, Chao YC, Tung SY, Yang SS, Kao JH, Su WW, Lin CL, Yang HC, Chen PJ, Chen DS, Liu CJ; Taiwan Liver-Net Consortium. Sustained hepatitis C virus clearance and increased hepatitis B surface antigen seroclearance in patients with dual chronic hepatitis C and B during posttreatment follow-up. Hepatology. 2013 Jun;57(6):2135-42. doi: 10.1002/hep.26266. Epub 2013 Apr 26.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- KMUHIRB-2013-10-03 (I)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .