Inhibiteur AKT dans le cancer du sein positif aux œstrogènes (STAKT)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit
2. Statut de performance de l'OMS 0-1.
3. Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

4. Patients appartenant à l'une ou l'autre des catégories (a) ou (b) :

   1. Patientes post-ménopausées
   2. Patientes pré-ménopausées qui répondent également à au moins un des critères (i), (ii) ou (iii) ci-dessous :

   i) hystérectomie ou ligature bilatérale des trompes de Fallope il y a au moins 6 semaines plus un test de grossesse négatif.

   ii) véritable abstinence iii) disposé à subir un test de grossesse et à utiliser 2 formes de contraception

5. Patientes âgées de 18 ans et plus, avec confirmation histologique d'un carcinome du sein invasif ER positif.
6. Stade 1/2/3 ou stade 4 avec tumeur primitive du sein pouvant faire l'objet de biopsies. Les nouvelles tumeurs primaires du sein (ipsi- ou controlatérales) malgré un traitement endocrinien antérieur pour une tumeur primitive du sein antérieure avec un intervalle d'au moins 12 mois entre l'arrêt de l'hormonothérapie et la visite 1 sont éligibles.
7. Prévu pour avoir une chimiothérapie basée sur les caractéristiques de la tumeur et les protocoles de traitement locaux.
8. Tumeurs suffisamment grosses pour fournir suffisamment de tissu à prélever par biopsie par carotte ou par biopsie pour fournir des coupes de tissu pour les dosages de marqueurs.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur du cancer du sein, à l'exception des nouvelles tumeurs primaires du sein survenant après un traitement endocrinien antérieur pour une tumeur primitive du sein antérieure avec un intervalle d'au moins 12 mois entre l'arrêt de l'hormonothérapie et la visite 1 (voir critère d'inclusion 6).
2. Tumeur ER négative connue.
3. Patientes avec confirmation histologique d'un carcinome du sein invasif ER+ve non programmé pour recevoir une chimiothérapie
4. Exposition à de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2D6 ou à des substrats du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis).
5. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose
6. Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
7. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales.
8. Preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée.

9. L'un des critères cardiaques suivants :

   • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 450 msec obtenu à partir de 3 ECG consécutifs ; - Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos
   • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques.
   • L'une des procédures ou affections suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aorto-coronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive de grade 2 de la NYHA.
   • Hypotension non contrôlée.
10. Nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 10 000 000 000/L
11. Numération plaquettaire <100 x 10 000 000 000/L.
12. Hémoglobine <90 g/L
13. ALT > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques.
14. L'ALP élevée n'est pas exclusive si, en raison de la présence de métastases osseuses et si la fonction hépatique est par ailleurs considérée comme adéquate
15. Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 fois la LSN en présence de métastases hépatiques.
16. Créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN
17. Protéinurie > 3+ à l'analyse de la bandelette réactive.
18. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'AZD5363.
19. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'AZD5363 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD5363.
20. Maladie ou affection actuelle connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
21. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
22. Preuve de démence, d'état mental altéré ou de toute condition psychiatrique qui empêcherait de comprendre ou de donner un consentement éclairé
23. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse.
24. Syndrome d'immunodéficience connu.
25. Patientes enceintes ou allaitantes