AKT-Inhibitor bei Östrogen-positivem Brustkrebs (STAKT)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung
2. WHO-Leistungsstatus 0-1.
3. Kann orale Medikamente schlucken und behalten.

4. Patienten, die entweder in Kategorie (a) oder (b) fallen:

   1. Patienten nach der Menopause
   2. Prämenopausale Patientinnen, die auch mindestens eines der folgenden Kriterien (i), (ii) oder (iii) erfüllen:

   i) Hysterektomie oder bilaterale Eileiterligatur vor mindestens 6 Wochen plus negativer Schwangerschaftstest.

   ii) echte Abstinenz iii) bereit, sich einem Schwangerschaftstest zu unterziehen und 2 Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden

5. Patientinnen ab 18 Jahren mit histologischem Nachweis eines ER-positiven invasiven Mammakarzinoms.
6. Stadium 1/2/3 oder Stadium 4 mit Primärtumor in der Brust, der für Biopsien geeignet ist. Neue primäre Brusttumoren (ipsi- oder kontralateral) trotz vorheriger endokriner Behandlung eines früheren primären Brusttumors mit einem Intervall von mindestens 12 Monaten zwischen Beendigung der endokrinen Therapie und Besuch 1 sind förderfähig.
7. Geplante Chemotherapie basierend auf Tumormerkmalen und lokalen Behandlungsprotokollen.
8. Tumore, die groß genug sind, um ausreichend Gewebe zur Verfügung zu stellen, das durch Core-Cut- oder Tru-Cut-Biopsie entnommen werden kann, um Gewebeschnitte für die Marker-Assays bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung von Brustkrebs mit Ausnahme neuer primärer Brusttumoren, die aufgrund früherer endokriner Behandlung eines früheren primären Brusttumors mit einem Intervall von mindestens 12 Monaten zwischen Beendigung der endokrinen Therapie und Visite 1 entstanden sind (siehe Einschlusskriterien 6).
2. Bekannter ER-negativer Tumor.
3. Patientinnen mit histologischer Bestätigung eines invasiven ER+ve-Mammakarzinoms, für die keine Chemotherapie geplant ist
4. Exposition gegenüber starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder CYP2D6 oder Substraten von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut).
5. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels
6. Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
7. Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen.
8. Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung.

9. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 450 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden EKGs; - Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen.
   • Einer der folgenden Eingriffe oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA Grad 2.
   • Unkontrollierte Hypotonie.
10. Absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 10.000.000.000/l
11. Thrombozytenzahl <100 x 10.000.000.000/l.
12. Hämoglobin < 90 g/l
13. ALT > 2,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen nachweisbar sind, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
14. Erhöhte ALP sind kein Ausschlusskriterium, wenn aufgrund des Vorhandenseins von Knochenmetastasen die Leberfunktion ansonsten als ausreichend erachtet wird
15. Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 3-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
16. Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min; Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt
17. Proteinurie >3+ bei Teststreifenanalyse.
18. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption von AZD5363 ausschließen würde.
19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD5363 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD5363.
20. Aktuelle Krankheit oder Zustand, von dem bekannt ist, dass er die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
21. In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
22. Nachweis von Demenz, verändertem Geisteszustand oder einer psychiatrischen Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde
23. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
24. Bekanntes Immunschwächesyndrom.
25. Schwangere oder stillende Patienten