Inibitore AKT nel cancro al seno positivo agli estrogeni (STAKT)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto
2. Stato delle prestazioni dell'OMS 0-1.
3. In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

4. Pazienti che rientrano nelle categorie (a) o (b):

   1. Pazienti in post-menopausa
   2. Pazienti in pre-menopausa che soddisfano anche almeno uno dei seguenti criteri (i), (ii) o (iii):

   i) isterectomia o legatura bilaterale delle tube di Falloppio da almeno 6 settimane più un test di gravidanza negativo.

   ii) vera astinenza iii) disponibilità a sottoporsi a test di gravidanza e utilizzare 2 forme di contraccezione

5. Pazienti di sesso femminile, di età pari o superiore a 18 anni, con conferma istologica di carcinoma mammario invasivo ER positivo.
6. Stadio 1/2/3 o Stadio 4 con tumore primario nel seno suscettibile di biopsie. Sono ammissibili nuovi tumori mammari primari (ipsi o controlaterale) nonostante un precedente trattamento endocrino per un precedente tumore mammario primario con almeno 12 mesi di intervallo tra la cessazione della terapia endocrina e la Visita 1.
7. Programmato per sottoporsi a chemioterapia basata sulle caratteristiche del tumore e sui protocolli di trattamento locale.
8. Tumori sufficientemente grandi da fornire tessuto sufficiente da prelevare mediante biopsia core-cut o tru-cut per fornire sezioni di tessuto per i test dei marcatori.

Criteri di esclusione:

1. - Trattamento precedente per carcinoma mammario, ad eccezione di nuovi tumori mammari primitivi che insorgono dopo un precedente trattamento endocrino per un precedente tumore mammario primario con almeno 12 mesi di intervallo tra la cessazione della terapia endocrina e la Visita 1 (vedere criteri di inclusione 6).
2. Tumore ER negativo noto.
3. Pazienti di sesso femminile con conferma istologica di carcinoma mammario invasivo ER+ve per cui non è stata programmata la chemioterapia
4. Esposizione a potenti inibitori o induttori del CYP3A4 o CYP2D6 o substrati del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni).
5. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio
6. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
7. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali.
8. Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata.

9. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc)>450 msec ottenuto da 3 ECG consecutivi; - Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo
   • Eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici.
   • Qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia NYHA Grado 2.
   • Ipotensione incontrollata.
10. Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 10.000.000.000/L
11. Conta piastrinica <100 x 10.000.000.000/L.
12. Emoglobina <90 g/L
13. ALT > 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.
14. L'ALP elevato non è da escludere se dovuto alla presenza di metastasi ossee e la funzionalità epatica è altrimenti considerata adeguata
15. Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.
16. Creatinina >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 ml/min; la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN
17. Proteinuria >3+ all'analisi del dipstick.
18. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD5363.
19. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD5363 o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD5363.
20. Malattia o condizione attuale nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
21. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
22. Evidenza di demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato
23. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
24. Sindrome da immunodeficienza nota.
25. Pazienti in gravidanza o in allattamento