Une étude de phase II sur le Ziv-aflibercept en association avec la chimiothérapie capécitabine/oxaliplatine (XELOX) dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration:

• L'étude sera limitée aux sujets atteints d'un CCRm nouvellement diagnostiqué sans aucune chimiothérapie systémique préalable pour la maladie métastatique.
• Le diagnostic de cancer colorectal métastatique reposera sur une confirmation histologique ou cytologique.
• Les sujets doivent avoir la capacité d'avaler des médicaments par voie orale.
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique.
• Toute chimiothérapie antérieure pour le mCRC n'est pas autorisée. La chimiothérapie adjuvante avec un régime contenant de l'oxaliplatine CCR au cours des 12 derniers mois n'est pas autorisée. Une chimiothérapie adjuvante au Fluorouracil (5-FU) ou à la capécitabine seule au cours des 6 derniers mois est autorisée.
• Âge ≥ 18 ans.
• Les hommes et les femmes de toutes races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60%).
• Espérance de vie supérieure à 12 mois.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm3
  • Bilirubine totale 2 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine transaminase (ALT) 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (AST et ALT ≤ 5,0 x LSN sont acceptables si le foie présente une atteinte tumorale).
  • Clairance de la créatinine (ClCr) 30 mL/min.
• Les effets de l'association ziv-aflibercept, oxaliplatine et capécitabine sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude, et 6 mois après la dernière administration de ziv- aflibercept. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et 4 mois après la fin de l'administration des agents thérapeutiques et 6 mois après la dernière administration de ziv-aflibercept.
• Capacité à comprendre et à signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
• Toute chimiothérapie antérieure pour le mCRC.
• Chimiothérapie adjuvante avec régime contenant de l'oxaliplatine CCR au cours des 12 derniers mois.
• Une chimiothérapie adjuvante par 5-FU ou capécitabine seule au cours des 6 derniers mois est autorisée.
• ClCr < 30 mL/min
• Toute neuropathie périphérique de grade ≥ 2
• Patients présentant un déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• Patients avec taux de créatinine protéique urinaire > 1 ou protéines urinaires > 500 mg/24 heures.
• Patients ayant subi une radiothérapie dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à une radiothérapie administrée plus de 4 semaines auparavant.
• Les patients présentant des métastases cérébrales non contrôlées ou symptomatiques doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Présence d'une maladie métastatique qui, de l'avis de l'investigateur, nécessiterait un traitement palliatif dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le ziv-aflibercept, la capécitabine et l'oxaliplatine sont des agents pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le ziv-aflibercept, la capécitabine et l'oxaliplatine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le ziv-aflibercept, la capécitabine et l'oxaliplatine.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le ziv-aflibercept, la capécitabine et l'oxaliplatine. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Syndrome de malabsorption, colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou autre maladie ou affection affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale.
• Plaie grave ou ne cicatrisant pas, ulcère cutané ou fracture osseuse.
• Antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie ou d'anticoagulation active avec Coumadin.
• Tout accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT) documenté dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
• Toute hémorragie de grade 3/4 dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude
• Toute embolie pulmonaire (EP) dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude
• Toute thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude
• Hypertension non contrôlée définie comme> 140/90 mmHg ou hypertension systolique isolée> 160 mmHg sur 2 jours distincts au cours des 3 derniers mois avant l'inclusion à l'étude.

• L'une des conditions cardiaques suivantes :

  • Insuffisance cardiaque congestive documentée
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
  • Angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
  • Arythmie symptomatique