Studie fáze II Ziv-afliberceptu v kombinaci s chemoterapií kapecitabin/oxaliplatina (XELOX) v první linii léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Studie bude omezena na subjekty s nově diagnostikovaným mCRC bez předchozí systémové chemoterapie pro metastatické onemocnění.
• Diagnóza metastatického kolorektálního karcinomu bude založena na histologickém nebo cytologickém potvrzení.
• Subjekty musí mít schopnost polykat perorální léky.
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením.
• Jakákoli předchozí chemoterapie pro mCRC není povolena. Adjuvantní chemoterapie s režimem CRC obsahujícím oxaliplatinu během posledních 12 měsíců není povolena. Adjuvantní chemoterapie s fluorouracilem (5-FU) nebo samotným kapecitabinem během posledních 6 měsíců je povolena.
• Věk ≥ 18 let.
• Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Očekávaná délka života delší než 12 měsíců.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
  • Celkový bilirubin 2 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) 2,5 × institucionální horní hranice normálu (AST a ALT ≤ 5,0 x ULN je přijatelná, pokud jsou játra postižena nádorem).
  • Clearance kreatininu (CrCl) 30 ml/min.
• Účinky kombinace ziv-aflibercept, oxaliplatiny a kapecitabinu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po posledním podání aflibercept. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání terapeutických látek a 6 měsíců po posledním podání ziv-afliberceptu.
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a podepsat jej.

Kritéria vyloučení:

• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu nebo dát informovaný souhlas.
• Jakákoli předchozí chemoterapie pro mCRC.
• Adjuvantní chemoterapie s režimem CRC obsahujícím oxaliplatinu během posledních 12 měsíců.
• Adjuvantní chemoterapie s 5-FU nebo samotným kapecitabinem během posledních 6 měsíců je povolena.
• CrCl < 30 ml/min
• Jakákoli periferní neuropatie stupně ≥ 2
• Pacienti se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
• Pacienti s poměrem bílkovin v moči kreatininu > 1 nebo bílkovin v moči > 500 mg/24 hodin.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod v důsledku radioterapie podané před více než 4 týdny.
• Pacienti s nekontrolovanými nebo symptomatickými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků.
• Přítomnost metastatického onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího vyžadovalo paliativní léčbu do 4 týdnů od zařazení.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ziv-aflibercept, kapecitabin a oxaliplatina jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ziv-afliberceptem, kapecitabinem a oxaliplatinou, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ziv-afliberceptem, kapecitabinem a oxaliplatinou.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí se ziv-afliberceptem, kapecitabinem a oxaliplatinou. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Malabsorpční syndrom, ulcerózní kolitida, zánětlivé onemocnění střev, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo jiné onemocnění nebo stav významně ovlivňující gastrointestinální funkce.
• Vážná nebo nehojící se rána, kožní vřed nebo zlomenina kosti.
• Krvácavá diatéza nebo koagulopatie nebo aktivní antikoagulace s Coumadinem v anamnéze.
• Jakákoli zdokumentovaná mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat (TIA) během 6 měsíců před vstupem do studie
• Jakékoli krvácení stupně 3/4 během 3 měsíců před vstupem do studie
• Jakákoli plicní embolie (PE) během 3 měsíců před vstupem do studie
• Jakákoli hluboká žilní trombóza (DVT) během 3 měsíců před vstupem do studie
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako > 140/90 mmHg nebo izolovaná systolická hypertenze > 160 mmHg ve 2 oddělených dnech v posledních 3 měsících před zařazením do studie.

• Jakékoli z následujících srdečních stavů:

  • Zdokumentované městnavé srdeční selhání
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie
  • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před vstupem do studie
  • Symptomatická arytmie