Un estudio de fase II de Ziv-aflibercept en combinación con quimioterapia con capecitabina/oxaliplatino (XELOX) en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• El estudio se limitará a sujetos con mCRC recién diagnosticado sin quimioterapia sistémica previa para la enfermedad metastásica.
• El diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico se basará en la confirmación histológica o citológica.
• Los sujetos deben tener la capacidad de tragar medicamentos orales.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico.
• No se permite ninguna quimioterapia previa para mCRC. No se permite la quimioterapia adyuvante con régimen que contiene oxaliplatino CCR en los últimos 12 meses. Se permite la quimioterapia adyuvante con fluorouracilo (5-FU) o capecitabina sola en los últimos 6 meses.
• Edad ≥ 18 años.
• Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60%).
• Esperanza de vida mayor a 12 meses.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Bilirrubina total 2 × límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (AST y ALT ≤ 5,0 x LSN son aceptables si el hígado tiene compromiso tumoral).
  • Aclaramiento de Creatinina (CrCl) 30 mL/min.
• Se desconocen los efectos de la combinación de ziv-aflibercept, oxaliplatino y capecitabina en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y 6 meses después de la última administración de ziv- aflibercept. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de agentes terapéuticos y 6 meses después de la última administración de ziv-aflibercept.
• Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• No está dispuesto o no puede seguir los requisitos del protocolo o dar su consentimiento informado.
• Cualquier quimioterapia previa para mCRC.
• Quimioterapia adyuvante con régimen que contiene oxaliplatino CCR en los últimos 12 meses.
• Se permite la quimioterapia adyuvante con 5-FU o capecitabina sola en los últimos 6 meses.
• CrCl < 30 ml/min
• Cualquier neuropatía periférica de grado ≥ 2
• Pacientes con deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Pacientes con índice de proteína creatinina en orina > 1 o proteína en orina > 500 mg/24 horas.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a la radioterapia administrada más de 4 semanas antes.
• Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Presencia de enfermedad metastásica que, en opinión del investigador, requeriría tratamiento paliativo dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ziv-aflibercept, capecitabina y oxaliplatino son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ziv-aflibercept, capecitabina y oxaliplatino, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ziv-aflibercept, capecitabina y oxaliplatino.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con ziv-aflibercept, capecitabina y oxaliplatino. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Síndrome de malabsorción, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, resección del estómago o del intestino delgado u otra enfermedad o condición que afecte significativamente la función gastrointestinal.
• Herida grave o que no cicatriza, úlcera cutánea o fractura ósea.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía o anticoagulación activa con Coumadin.
• Cualquier accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) documentado dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
• Cualquier hemorragia de grado 3/4 dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio
• Cualquier embolia pulmonar (EP) dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio
• Cualquier trombosis venosa profunda (TVP) en los 3 meses anteriores al ingreso al estudio
• Hipertensión no controlada definida como > 140/90 mmHg o hipertensión sistólica aislada > 160 mmHg en 2 días separados en los últimos 3 meses antes de la inclusión en el estudio.

• Cualquiera de las siguientes condiciones cardíacas:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva documentada
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Arritmia sintomática