Une étude sur le vismodegib chez les hommes atteints de CPRC métastatique avec des lésions métastatiques accessibles pour la biopsie tumorale
Une étude pharmacodynamique du vismodegib chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) avec des lésions métastatiques accessibles pour la biopsie tumorale
Il s'agit d'une étude pharmacodynamique à un seul bras avec des biopsies tumorales métastatiques obligatoires chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration.
L'essai évaluera l'effet du vismodegib sur le tissu tumoral chez les hommes atteints de CPRC métastatique en obtenant des biopsies tumorales au départ et après 4 semaines de traitement par le vismodegib.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude recrutera 10 patients évaluables. Les patients recevront un approvisionnement de 30 jours de 150 mg de vismodegib le premier jour de chaque cycle par voie orale, à partir du jour 1, et de manière continue jusqu'à ce que l'un des événements suivants se produise : progression de la maladie, toxicité intolérable très probablement attribuable au vismodegib ou arrêt du l'étude.
Des biopsies tumorales (nodales ou viscérales), des biopsies cutanées et des CTC seront obtenus au départ et après 4 semaines de traitement. Les évaluations PSA seront effectuées toutes les 4 semaines, les évaluations d'imagerie (CT et scintigraphie osseuse) seront effectuées toutes les 12 semaines et les laboratoires de routine (numération sanguine et panel de chimie) seront effectués toutes les 4 semaines.
L'intention de l'investigateur est d'examiner le facteur de variation de l'expression de GLI1 chez chaque homme après une exposition au médicament (en comparant les échantillons de biopsie avant et pendant le traitement). En tant que critères d'évaluation secondaires, l'investigateur explorera également la réponse clinique (réponses PSA, survie sans progression [PFS], réponses radiographiques), la sécurité, et examinera les changements par rapport au départ dans les niveaux d'ARNm de Gli2, PTCH1 et AKT1 par qRT-PCR, en Expression in situ de GLI1 dans des coupes de tissus par hybridation in situ d'ARNm et expression de GLI1 dans des cellules tumorales circulantes isolées (CTC).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21205
- Johns Hopkins Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), avec des lésions métastatiques des tissus mous accessibles pour la biopsie tumorale
- Plus de 18 ans
Preuve de progression de la maladie (progression du PSA ou progression radiographique/clinique [PCWG2])
- La progression du PSA est définie comme au moins deux augmentations consécutives du PSA sérique, obtenues à au moins 1 semaine d'intervalle, et chaque valeur ≥ 2,0 ng/mL.
- La progression radiographique est définie pour les lésions des tissus mous selon les critères RECIST, c'est-à-dire une augmentation supérieure à 20 % de la somme des diamètres les plus longs de toutes les lésions cibles sur la base de la plus petite somme des diamètres les plus longs depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions avec une analyse de confirmation 6 semaines ou plus plus tard. La progression radiographique sera définie pour les lésions osseuses comme l'apparition de deux nouvelles lésions avec un scanner de confirmation effectué 6 semaines ou plus plus tard qui montre au moins 2 nouvelles lésions supplémentaires ou plus.
- Présence de ≥ 1 site métastatique (nodal, viscéral) qui se prête à une biopsie au trocart
- Castrer la testostérone sérique (<50 ng/dL)
- Les anti-androgènes antérieurs sont autorisés mais pas obligatoires (2 semaines d'élimination des anti-androgènes)
- L'abiratérone et l'enzalutamide antérieurs sont autorisés (lavage de 2 semaines pour les deux agents)
- Immunothérapie antérieure (par ex. sipuleucel-T) et la chimiothérapie sont autorisés (période de sevrage de 4 semaines après la chimiothérapie)
- Les bisphosphonates et le denosumab sont autorisés, s'ils sont à dose stable depuis ≥ 4 semaines
- Espérance de vie ≥12 mois
Fonction rénale, hépatique et médullaire adéquate avec les valeurs de laboratoire initiales acceptables suivantes :
- L'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) doivent être ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
- La bilirubine totale doit être ≤ 1,5 x LSN.
- La clairance de la créatinine estimée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault doit être > 40 mL/minute (voir la section 12.2 pour la formule)
- Le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être ≥ 1500/μL
- La numération plaquettaire doit être ≥ 100 000/μL
- Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être soit incluse dans le consentement éclairé, soit obtenue séparément.
- Statut de performance Karnofsky/Statut de performance ECOG ≥70/2 (Annexe A : Critères de statut de performance)
- Les patients de sexe masculin doivent utiliser des préservatifs à tout moment, même après une vasectomie, lors de rapports sexuels avec des partenaires féminines en âge de procréer pendant le traitement par vismodegib et pendant 2 mois après la dernière dose pour éviter d'exposer une partenaire enceinte et le fœtus à naître au vismodegib.
Critère d'exclusion:
- Utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques (> 5 mg de prednisone)
- Métastases cérébrales connues ou maladie méningée/durale non traitée
- Recevoir tout autre agent expérimental ou recevoir un autre agent expérimental dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude
- Patients prenant des anticoagulants ou ayant des antécédents de diathèse hémorragique (en raison de la nécessité d'une biopsie viscérale)
- Utilisation de tout médicament concomitant interdit (période de sevrage d'une semaine)
- Temps insuffisant depuis le dernier régime antérieur ou l'exposition aux radiations (période de sevrage de 4 semaines)
- Toxicité liée au traitement de grade > 2 due à un traitement antérieur
- Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à cet essai
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Vismodegib
Le bras de traitement par Vismodegib recevra du Vismodegib par voie orale 150 mg par jour jusqu'à 1 an.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La proportion de patients atteints d'un CPRCm traités par le vismodegib qui obtiennent une réponse pharmacodynamique (PD) dans les biopsies tumorales
Délai: Jusqu'à 1 an
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Le critère d'évaluation principal est la proportion de patients atteints de CPRCm traités par le vismodegib qui obtiennent une réponse pharmacodynamique (PD) dans les biopsies tumorales, définie à la fois comme une diminution de l'ARNm de GLI1 supérieure à 1,2 fois l'écart-type (ET) des valeurs de base et une réponse ≥ 50 % (≥2 fois) de réduction de l'expression de l'acide ribonucléique messager (ARNm) GLI1 dans les biopsies tumorales métastatiques après 4 semaines de traitement lorsque l'on compare la biopsie post-traitement à la biopsie pré-traitement chez le même patient.
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Jusqu'à 1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Expression GLI1
Délai: Jusqu'à 1 an
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La suppression par le vismodegib dans le tissu tumoral des transcrits et des protéines régulés par Hh a été définie comme le changement par rapport à la ligne de base des niveaux d'expression de l'expression tissulaire in situ de GLI1 par l'hybridation in situ de l'ARNm.
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Jusqu'à 1 an
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 1 an
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La survie sans progression (PFS) est définie par les critères du Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) en utilisant les critères RECIST 1.1 pour chaque patient.
La SSP est définie comme le moment de la première dose (a) jusqu'à la progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) (augmentation de 25 % du PSA depuis le nadir) ou le décès et (b) jusqu'à tout signe de progression (augmentation de 25 % du PSA depuis le nadir , une nouvelle lésion à l'os ou à la tomodensitométrie, ou à l'examen physique) ou le décès.
La PFS sera attribuée à la première heure observée.
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Jusqu'à 1 an
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Expression d'AKT1 dans les biopsies tumorales
Délai: Jusqu'à 1 an
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Les biopsies tumorales ont été évaluées pour les modifications du transcrit régulé par Hh, AKT1, entre le prétraitement et le post-traitement
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Jusqu'à 1 an
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L'effet du vismodegib sur les réponses PSA
Délai: Jusqu'à 1 an
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L'effet du vismodegib sur les réponses PSA sera évalué en fonction du nombre de patients avec des participants présentant des réductions de PSA ≥ 50 % à tout moment au cours de l'étude
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Jusqu'à 1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Emmanuel Antonarakis, M.D., Johns Hopkins University
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- J1423
- NA_00093427 (Autre identifiant: JHMI-IRB)
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