L'effet du clopidogrel et du ticagrelor avec et sans acide acétylsalicylique (ASA) sur l'activation du système hémostatique au site de formation du bouchon in vivo chez l'homme

Contexte : Les maladies coronariennes sont la cause la plus fréquente de décès dans les pays industrialisés. La revascularisation par angioplastie coronarienne percutanée ou thrombolyse est le principe majeur du traitement du syndrome coronarien aigu. Pour inhiber l'activité plaquettaire, les patients reçoivent systématiquement de l'acide acétylsalicylique (AAS) et du clopidogrel, une thiénopyridine de deuxième génération. Récemment, le ticagrélor, une nouvelle cyclopentyl-triazolo-pyrimidine aux multiples avantages pharmacologiques, a démontré une plus grande efficacité mais un risque hémorragique plus élevé que le clopidogrel. La formation de thrombus coronaire est un processus complexe et les mécanismes antithrombotiques des inhibiteurs de la fonction plaquettaire ne sont pas complètement compris. Les études sur sang veineux ou in vitro ne reflètent pas vraiment les circonstances in vivo car elles ne prennent souvent pas en compte les conditions d'écoulement ou l'interaction entre l'endothélium, les cellules sanguines et les facteurs de coagulation. Les résultats des modèles animaux peuvent ne pas être pertinents pour les mécanismes prothrombotiques chez l'homme. Nous avons développé une technique qui permet d'étudier l'activation du système hémostatique directement sur le site de formation du thrombus in vivo chez l'homme.

Objectif : comparer les effets inhibiteurs du clopidogrel et du ticagrelor (avec et sans AAS concomitant) sur l'activation du système hémostatique dans des circonstances proches de la situation in vivo.

Design, patients et interventions : étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, avec un design factoriel 2x2 incluant 112 volontaires sains qui seront randomisés dans 4 bras de traitement : ticagrelor ou clopidogrel + placebo, ticagrelor ou clopidogrel + AAS.

Variables de résultat : les indicateurs d'activation des plaquettes et de la coagulation [ß-thromboglobuline et thromboxane B2 ainsi que fragment de prothrombine F1+2 et D-dimère, respectivement] seront mesurés avant et à plusieurs moments pendant une période de 8 jours dans le sang veineux et dans sang sortant d'une lésion standardisée de la microvasculature pour déterminer le temps de saignement (sang versé).

Considérations statistiques : Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur la variation en pourcentage de la principale variable de résultat « β-TG dans le sang versé » de la ligne de base à 2 heures après le début du traitement. L'analyse statistique est basée sur l'ensemble de l'analyse, y compris tous les sujets randomisés qui ont reçu au moins la dose initiale du médicament à l'étude et pour lesquels des prélèvements sanguins au départ et 2 heures après le début du traitement ont été effectués.