Comparaison des traitements antithrombotiques après remplacement valvulaire aortique. Rivaroxaban : un nouveau traitement antithrombotique pour les patients porteurs d'une prothèse valvulaire cardiaque aortique mécanique. (CATHAR)

Arrière plan

Bien que l'incidence globale des complications associées à l'implantation de prothèses valvulaires cardiaques ait considérablement diminué depuis son introduction il y a plus de 3 décennies, la thrombose valvulaire et la thromboembolie systémique restent une préoccupation majeure pour les chirurgiens cardiothoraciques, les cardiologues et les autres cliniciens praticiens en raison du potentiel bien connu provoquer des événements dévastateurs, notamment un accident vasculaire cérébral ischémique et la mort.

Les facteurs qui contribuent à la thrombogénicité des prothèses valvulaires cardiaques comprennent : une altération du flux sanguin et une activation hémostatique causées par une rupture de la paroi vasculaire pendant une intervention chirurgicale ou l'exposition de surfaces artificielles au sang circulant. L'anticoagulation parentérale à court terme avec de l'héparine non fractionnée ou de l'héparine de bas poids moléculaire est souvent utilisée jusqu'à ce que les concentrations thérapeutiques d'un antagoniste oral de la vitamine K soient atteintes. Les antagonistes de la vitamine K, seuls ou en association avec l'aspirine, sont utilisés pour la prise en charge à long terme de ces patients. Cependant, les antagonistes de la vitamine K sont lourds à utiliser, en raison de leurs multiples interactions avec les aliments et les médicaments, et ils nécessitent une surveillance fréquente en laboratoire. Par conséquent, ils ne sont souvent pas utilisés et, lorsqu'ils le sont, les taux d'abandon sont élevés. De nombreux patients recevant Phenprocoumone ont encore une anticoagulation inadéquate. Ainsi, il existe un besoin pour de nouveaux agents anticoagulants.

Les patients qui surveillent eux-mêmes leur traitement avec des antagonistes de la vitamine K à domicile plutôt qu'en laboratoire se situent plus souvent dans la fourchette thérapeutique et ont une incidence plus faible de complications et d'hospitalisations que ceux qui ne le font pas. Des méta-analyses d'essais randomisés ont récemment montré que l'autosurveillance du patient était associée à une réduction de 33 % du risque de décès, à une réduction de 55 % du risque de thromboembolie et à une légère diminution des hémorragies majeures. L'autosurveillance était également associée à une amélioration de la qualité de vie et de la satisfaction. Cependant, le nombre de valeurs d'INR dans la fourchette cible chez les patients auto-surveillés est encore très faible, qui ne dépasse pas 70 % !, même en tenant compte d'une large plage d'INR de 2,5 à 4,5. Un autre obstacle majeur à l'utilisation généralisée de l'autosurveillance des patients est le coût. Dans le National Health Service du Royaume-Uni, le coût estimé de l'autosurveillance du patient est de 122 000 £ par année de vie ajustée sur la qualité (QALY) sur 5 ans et de 63 000 £ sur 10 ans. Ce n'est pas rentable compte tenu du seuil communément accepté de 30 000 £ par QALY. Les coûts sont liés à l'appareil portable de surveillance de l'INR, aux bandelettes de test et aux programmes d'éducation des patients.

L'inhibiteur oral direct de la thrombine - le dabigatran etexilate - et deux inhibiteurs oraux directs du facteur Xa - le rivaroxaban et l'apixaban - sont à des stades avancés de développement clinique et devraient remplacer les antagonistes oraux de la vitamine K dans de nombreuses indications.

Une étude de validation de dose de phase 2 publiée étudie l'utilisation du dabigatran chez les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques (l'essai RE-ALIGN). Cet essai a été interrompu prématurément en raison d'un excès d'événements thromboemboliques et hémorragiques chez les patients traités par dabigatran.

L'essai RE-ALIGN empêche-t-il l'investigation du rivaroxaban et d'autres inhibiteurs oraux directs du facteur Xa chez les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques ? Pas nécessairement! La coagulation se développe dans au moins deux vagues successives de génération de thrombine et de dépôt de fibrine, le facteur Xa jouant un rôle central dans son amplification. En effet, puisque l'activation d'1 molécule de facteur X entraîne la génération de 1000 molécules de thrombine, sur une base molaire le facteur Xa est plus thrombogène que la thrombine et plusieurs axes de recherche montrent qu'il nécessite moins d'héparine pour inhiber la thrombose avant la formation de thrombine que ensuite. Par conséquent, il existe une justification valable pour émettre l'hypothèse que les inhibiteurs directs du facteur Xa pourraient être plus efficaces que le dabigatran pour prévenir les événements thromboemboliques chez les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques.

Objectif

Objectif principal : CATHAR est une étude pilote visant à déterminer si le rivaroxaban est faisable et sûr pour la prévention des complications majeures chez les patients subissant un remplacement mécanique de la valve cardiaque aortique.

Les objectifs secondaires seront d'identifier la valeur de marqueurs moléculaires adaptés au suivi de l'efficacité anticoagulante du rivaroxaban et sa corrélation avec le nombre d'emboles Doppler transcrâniens chez les patients subissant un remplacement valvulaire cardiaque mécanique.

Méthodes

CATHAR est une étude prospective, ouverte, pilote de phase 2 avec une évaluation indépendante de tous les résultats. L'essai est basé sur une conception bayésienne en incorporant des informations historiques pour le groupe témoin pour toutes les analyses. Tous les patients recevront un remplacement valvulaire aortique par une valve mécanique à bileaflet. Le rivaroxaban (Xarelto, Bayer) sera administré à tous les patients pour la prévention des complications. La dose de rivaroxaban est de 20 mg une fois par jour. Une surveillance sanguine continue sera effectuée pendant l'hospitalisation et lors du suivi. Avant la sortie de l'hôpital et à 1, 3 et 6 mois de suivi, tous les patients recevront une échocardiographie. Le Doppler transcrânien sera réalisé chez 10 patients au hasard.

Fin de l'étude : les patients traités au rivaroxaban seront remplacés par Phenprocoumone à 6 mois de suivi.