Сравнение антитромботического лечения после замены аортального клапана. Ривароксабан: новый антитромботический препарат для лечения пациентов с механическим протезом аортального клапана сердца. (CATHAR)

Фон

Хотя общая частота осложнений, связанных с имплантацией протеза клапана сердца, значительно снизилась с момента его введения более 30 лет назад, клапанный тромбоз и системная тромбоэмболия остаются серьезной проблемой для кардиоторакальных хирургов, кардиологов и других практикующих клиницистов из-за хорошо известного потенциала вызвать разрушительные события, включая ишемический инсульт и смерть.

Факторы, способствующие тромбогенности протезов клапанов сердца, включают: изменение кровотока и гемостатическую активацию, вызванную разрушением стенки сосуда во время операции или воздействием циркулирующей крови на искусственные поверхности. Кратковременная парентеральная антикоагулянтная терапия нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином часто используется до тех пор, пока не будут достигнуты терапевтические концентрации перорального антагониста витамина К. Антагонисты витамина К, отдельно или в комбинации с аспирином, используются для длительного лечения этих пациентов. Однако антагонисты витамина К сложны в использовании из-за их многократного взаимодействия с пищей и лекарствами и требуют частого лабораторного контроля. Поэтому они часто не используются, а когда используются, высоки показатели прекращения приема. Многие пациенты, получающие фенпрокумон, по-прежнему имеют неадекватную антикоагулянтную активность. Таким образом, существует потребность в новых антикоагулянтах.

Пациенты, которые самостоятельно контролируют терапию антагонистами витамина К дома, а не в лаборатории, чаще находятся в терапевтическом диапазоне и имеют более низкую частоту осложнений и госпитализаций, чем те, кто этого не делает. Мета-анализ рандомизированных исследований недавно показал, что самоконтроль пациентов был связан со снижением риска смерти на 33%, снижением риска тромбоэмболии на 55% и небольшим уменьшением больших кровотечений. Самоконтроль также был связан с улучшением качества жизни и удовлетворенности. Однако количество значений МНО в пределах целевого диапазона у самоконтролируемых больных все еще очень скудное, что составляет не более 70%!, даже с учетом широкого диапазона МНО 2,5-4,5. Еще одним основным препятствием для широкого использования самоконтроля пациентов является стоимость. В Национальной службе здравоохранения Великобритании оценочная стоимость самоконтроля пациента составляет 122 000 фунтов стерлингов за год жизни с поправкой на качество (QALY) в течение 5 лет и 63 000 фунтов стерлингов в течение 10 лет. Это экономически неэффективно, учитывая общепринятый порог в 30 000 фунтов стерлингов за QALY. Затраты связаны с портативным устройством для мониторинга МНО, тест-полосками и программами обучения пациентов.

Пероральный прямой ингибитор тромбина — дабигатрана этексилат — и два пероральных прямых ингибитора фактора Ха — ривароксабан и апиксабан — находятся на продвинутых стадиях клинической разработки и, как ожидается, заменят пероральные антагонисты витамина К по многим показаниям.

Опубликовано исследование фазы 2, в котором изучалось применение дабигатрана у пациентов с механическими клапанами сердца (исследование RE-ALIGN). Это исследование было прекращено досрочно из-за избыточного количества случаев тромбоэмболии и кровотечений среди пациентов, получавших дабигатран.

Исключает ли исследование RE-ALIGN исследование ривароксабана и других прямых пероральных ингибиторов фактора Ха у пациентов с механическими клапанами сердца? Не обязательно! Коагуляция развивается по крайней мере в двух последовательных волнах образования тромбина и отложения фибрина, при этом фактор Ха играет ключевую роль в его усилении. Фактически, поскольку активация 1 молекулы фактора X приводит к образованию 1000 молекул тромбина, в молярном отношении фактор Ха является более тромбогенным, чем тромбин, и несколько направлений исследований показывают, что требуется меньше гепарина для ингибирования тромбоза до образования тромбина, чем после. Таким образом, есть веские основания предполагать, что прямые ингибиторы фактора Ха могут быть более эффективными, чем дабигатран, в предотвращении тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими клапанами сердца.

Задача

Основная цель: CATHAR — это пилотное исследование, целью которого является определение возможности и безопасности ривароксабана для профилактики серьезных осложнений у пациентов, перенесших механическую замену аортального клапана сердца.

Вторичные цели будут заключаться в определении значения молекулярных маркеров, подходящих для мониторинга антикоагулянтной эффективности ривароксабана и его корреляции с транскраниальным допплеровским числом эмболов у пациентов, перенесших механическую замену аортального клапана сердца.

Методы

CATHAR — это проспективное открытое пилотное исследование второй фазы с независимой оценкой всех исходов. Испытание основано на байесовском дизайне путем включения исторической информации для контрольной группы для всех анализов. Всем пациентам будет проведена замена аортального клапана на двухстворчатый механический клапан. Ривароксабан (Ксарелто, Байер) будет назначаться всем пациентам для профилактики осложнений. Доза ривароксабана составляет 20 мг один раз в сутки. Во время госпитализации и при последующем наблюдении будет проводиться непрерывный мониторинг веса. Перед выпиской из стационара, а также через 1, 3 и 6 месяцев наблюдения всем пациентам будет выполнена эхокардиография. Транскраниальная допплерография будет выполнена у 10 случайных пациентов.

Конец исследования: пациенты с ривароксабаном будут переведены на фенпрокумон через 6 месяцев наблюдения.