Confronto dei trattamenti antitrombotici dopo la sostituzione della valvola aortica. Rivaroxaban: un nuovo trattamento antitrombotico per i pazienti con valvola cardiaca aortica protesica meccanica. (CATHAR)

Sfondo

Sebbene l'incidenza complessiva delle complicanze associate all'impianto valvolare cardiaco protesico sia diminuita considerevolmente dalla sua introduzione più di 3 decenni fa, la trombosi valvolare e il tromboembolia sistemico rimangono una delle principali preoccupazioni per i chirurghi cardiotoracici, i cardiologi e altri medici praticanti a causa del ben noto potenziale causare eventi devastanti tra cui ictus ischemico e morte.

I fattori che contribuiscono alla trombogenicità delle valvole cardiache protesiche includono: flusso sanguigno alterato e attivazione emostatica causata dalla rottura della parete del vaso durante l'intervento chirurgico o dall'esposizione di superfici artificiali al sangue circolante. L'anticoagulazione parenterale a breve termine con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare viene spesso utilizzata fino al raggiungimento delle concentrazioni terapeutiche di un antagonista orale della vitamina K. Gli antagonisti della vitamina K, da soli o in combinazione con l'aspirina, sono utilizzati per la gestione a lungo termine di questi pazienti. Tuttavia, gli antagonisti della vitamina K sono scomodi da usare, a causa delle loro molteplici interazioni con alimenti e farmaci, e richiedono frequenti controlli di laboratorio. Pertanto, spesso non vengono utilizzati e, quando lo sono, i tassi di interruzione sono elevati. Molti pazienti trattati con fenprocumone hanno ancora un effetto anticoagulante inadeguato. Pertanto, vi è la necessità di nuovi agenti anticoagulanti.

I pazienti che auto-monitorano la terapia con antagonisti della vitamina K a casa piuttosto che in laboratorio sono più spesso nel range terapeutico e hanno una minore incidenza di complicanze e ricoveri ospedalieri rispetto a quelli che non lo fanno. Meta-analisi di studi randomizzati hanno recentemente scoperto che l'automonitoraggio del paziente era associato a una riduzione del 33% del rischio di morte, una riduzione del 55% del rischio di tromboembolia e una leggera diminuzione delle emorragie maggiori. L'automonitoraggio è stato anche associato a una migliore qualità della vita e soddisfazione. Tuttavia, il numero di valori INR all'interno dell'intervallo target nei pazienti automonitorati è ancora molto scarso, che non supera il 70%!, anche tenendo conto di un'ampia gamma di INR 2,5-4,5. Un altro ostacolo principale all'uso diffuso dell'automonitoraggio del paziente è il costo. Nel servizio sanitario nazionale del Regno Unito, il costo stimato dell'automonitoraggio del paziente è di £ 122.000 per anno di vita aggiustato per la qualità (QALY) su 5 anni e £ 63.000 su 10 anni. Ciò non è conveniente considerando la soglia comunemente accettata di £ 30.000 per QALY. I costi sono relativi al dispositivo portatile per il monitoraggio dell'INR, alle strisce reattive e ai programmi di educazione del paziente.

L'inibitore orale diretto della trombina - dabigatran etexilato - e due inibitori orali diretti del fattore Xa - rivaroxaban e apixaban - sono in fase avanzata di sviluppo clinico e dovrebbero sostituire gli antagonisti orali della vitamina K per molte indicazioni.

È stato pubblicato uno studio di convalida della dose di fase 2 che studia l'uso di dabigatran in pazienti con valvole cardiache meccaniche (lo studio RE-ALIGN). Questo studio è stato interrotto prematuramente a causa di un eccesso di eventi tromboembolici ed emorragici tra i pazienti trattati con dabigatran.

Lo studio RE-ALIGN preclude lo studio di rivaroxaban e altri inibitori orali diretti del fattore Xa in pazienti con valvole cardiache meccaniche? Non necessariamente! La coagulazione si sviluppa in almeno due ondate successive di generazione di trombina e deposizione di fibrina, con il fattore Xa che gioca un ruolo fondamentale per la sua amplificazione. Infatti, poiché l'attivazione di 1 molecola di fattore X determina la generazione di 1000 molecole di trombina, su base molare il fattore Xa è più trombogenico della trombina e diverse linee di ricerca mostrano che richiede meno eparina per inibire la trombosi prima della formazione di trombina rispetto dopo. Pertanto, vi è una valida motivazione per ipotizzare che gli inibitori diretti del fattore Xa possano essere più efficaci del dabigatran nella prevenzione degli eventi tromboembolici nei pazienti con valvole cardiache meccaniche.

Obbiettivo

Obiettivo primario: CATHAR è uno studio pilota per determinare se rivaroxaban è fattibile e sicuro per la prevenzione delle complicanze maggiori nei pazienti sottoposti a sostituzione meccanica della valvola cardiaca aortica.

Obiettivi secondari saranno identificare il valore di marcatori molecolari idonei al monitoraggio dell'efficacia anticoagulante di rivaroxaban e la sua correlazione con la conta embolica Doppler transcranica in pazienti sottoposti a sostituzione meccanica della valvola cardiaca aortica.

Metodi

CATHAR è uno studio prospettico, in aperto, pilota, di fase 2 con valutazione indipendente di tutti i risultati. Lo studio si basa su un disegno bayesiano incorporando informazioni storiche per il gruppo di controllo per tutte le analisi. Tutti i pazienti riceveranno una sostituzione della valvola aortica con una valvola meccanica bileaflet. Rivaroxaban (Xarelto, Bayer) verrà somministrato a tutti i pazienti per la prevenzione delle complicanze. La dose di rivaroxaban è di 20 mg una volta al giorno. Il monitoraggio continuo del sangue sarà eseguito durante il ricovero e al follow-up. Prima della dimissione dall'ospedale e al follow-up a 1, 3 e 6 mesi tutti i pazienti riceveranno un'ecocardiografia. Doppler transcranico sarà eseguito in 10 pazienti random.

Fine dello studio: i pazienti con rivaroxaban passeranno al fenprocumone a 6 mesi di follow-up.