Srovnání antitrombotické léčby po výměně aortální chlopně. Rivaroxaban: Nová antitrombotická léčba pro pacienty s mechanickou protetickou aortální srdeční chlopní. (CATHAR)

Pozadí

Přestože se celkový výskyt komplikací spojených s implantací protetické srdeční chlopně od jejího zavedení před více než 3 desetiletími značně snížil, chlopenní trombóza a systémový tromboembolismus zůstávají hlavním problémem kardiochirurgů, kardiologů a dalších praktických lékařů z důvodu dobře známého potenciálu způsobit zničující události včetně ischemické mrtvice a smrti.

Mezi faktory, které přispívají k trombogenitě protetických srdečních chlopní, patří: změněný průtok krve a hemostatická aktivace způsobená porušením cévní stěny během operace nebo vystavením umělých povrchů cirkulující krvi. Často se používá krátkodobá parenterální antikoagulace nefrakcionovaným heparinem nebo nízkomolekulárním heparinem, dokud není dosaženo terapeutických koncentrací perorálního antagonisty vitaminu K. Antagonisté vitaminu K, samostatně nebo v kombinaci s aspirinem, se používají k dlouhodobé léčbě těchto pacientů. Použití antagonistů vitaminu K je však těžkopádné kvůli jejich četným interakcím s potravinami a léky a vyžadují časté laboratorní sledování. Proto se často nepoužívají, a když jsou, míra přerušení je vysoká. Mnoho pacientů užívajících fenprokumon má stále nedostatečnou antikoagulaci. Existuje tedy potřeba nových antikoagulačních činidel.

Pacienti, kteří si sami monitorují terapii antagonisty vitaminu K doma spíše než v laboratoři, jsou častěji v terapeutickém rozmezí a mají nižší výskyt komplikací a hospitalizaci než ti, kteří tak nečiní. Metaanalýzy randomizovaných studií nedávno zjistily, že vlastní monitorování pacientů bylo spojeno s 33% snížením rizika úmrtí, 55% snížením rizika tromboembolie a mírným snížením velkého krvácení. Sebemonitorování bylo také spojeno se zlepšením kvality života a spokojenosti. Počet hodnot INR v cílovém rozmezí u samostatně monitorovaných pacientů je však stále velmi nízký, nepřesahuje 70 %!, i když vezmeme v úvahu široké rozmezí INR 2,5–4,5. Další hlavní překážkou širokého používání vlastního monitorování pacientů jsou náklady. Ve Spojeném království National Health Service jsou odhadované náklady na vlastní monitorování pacientů 122 000 GBP za rok života s přizpůsobením kvality (QALY) po dobu 5 let a 63 000 GBP za 10 let. To není nákladově efektivní vzhledem k běžně přijímané hranici 30 000 GBP za QALY. Náklady souvisí s přenosným zařízením pro monitorování INR, testovacími proužky a programy vzdělávání pacientů.

Perorální přímý inhibitor trombinu – dabigatran etexilát – a dva perorální přímé inhibitory faktoru Xa – rivaroxaban a apixaban – jsou v pokročilé fázi klinického vývoje a očekává se, že nahradí perorální antagonisty vitaminu K v mnoha indikacích.

Existuje publikovaná studie fáze 2 ověřující dávkování, která zkoumá použití dabigatranu u pacientů s mechanickými srdečními chlopněmi (studie RE-ALIGN). Tato studie byla předčasně ukončena kvůli nadměrnému výskytu tromboembolických a krvácivých příhod u pacientů léčených dabigatranem.

Vylučuje studie RE-ALIGN vyšetření rivaroxabanu a dalších přímých perorálních inhibitorů faktoru Xa u pacientů s mechanickými srdečními chlopněmi? Ne nutně! Koagulace se vyvíjí nejméně ve dvou po sobě jdoucích vlnách tvorby trombinu a ukládání fibrinu, přičemž faktor Xa hraje klíčovou roli pro jeho amplifikaci. Ve skutečnosti, protože aktivace 1 molekuly faktoru X vede ke vzniku 1000 molekul trombinu, na molárním základě je faktor Xa trombogennější než trombin a několik směrů výzkumu ukazuje, že k inhibici trombózy před tvorbou trombinu vyžaduje méně heparinu než později. Existuje tedy rozumné zdůvodnění hypotézy, že přímé inhibitory faktoru Xa mohou být v prevenci tromboembolických příhod u pacientů s mechanickými srdečními chlopněmi účinnější než dabigatran.

Objektivní

Primární cíl: CATHAR je pilotní studie, která má zjistit, zda je rivaroxaban proveditelný a bezpečný pro prevenci závažných komplikací u pacientů podstupujících mechanickou náhradu aortální srdeční chlopně.

Sekundárním cílem bude identifikace hodnoty molekulárních markerů vhodných pro sledování antikoagulační účinnosti rivaroxabanu a její korelace s počtem transkraniálních dopplerovských embolií u pacientů po mechanické náhradě aortální srdeční chlopně.

Metody

CATHAR je prospektivní, otevřená, pilotní studie fáze 2 s nezávislým hodnocením všech výsledků. Studie je založena na bayesovském návrhu začleněním historických informací pro kontrolní skupinu pro všechny analýzy. Všichni pacienti dostanou náhradu aortální chlopně s bileaflet mechanickou chlopní. K prevenci komplikací bude všem pacientům podáván rivaroxaban (Xarelto, Bayer). Dávka rivaroxabanu je 20 mg jednou denně. Během hospitalizace a při sledování bude prováděna kontinuální kontrola krve. Před propuštěním z nemocnice a po 1, 3 a 6 měsících sledování všichni pacienti podstoupí echokardiografii. Transkraniální doppler bude proveden u 10 náhodných pacientů.

Konec studie: Pacienti s rivaroxabanem budou převedeni na Phenprokumon po 6 měsících sledování.