Sammenligning av antitrombotiske behandlinger etter utskifting av aortaklaffen. Rivaroxaban: En ny antitrombotisk behandling for pasienter med mekanisk aorta-hjerteklaffprotese. (CATHAR)

Bakgrunn

Selv om den totale forekomsten av komplikasjoner assosiert med implantasjon av hjerteklaffproteser har sunket betraktelig siden den ble introdusert for mer enn 3 tiår siden, er klaffetrombose og systemisk tromboemboli fortsatt en stor bekymring for kardiotorakale kirurger, kardiologer og andre praktiserende klinikere på grunn av det velkjente potensialet. forårsake ødeleggende hendelser, inkludert iskemisk hjerneslag og død.

Faktorer som bidrar til trombogenisiteten til protetiske hjerteklaffer inkluderer: endret blodstrøm og hemostatisk aktivering forårsaket av kar-veggforstyrrelser under kirurgi eller eksponering av kunstige overflater for det sirkulerende blodet. Kortvarig parenteral antikoagulasjon med ufraksjonert heparin eller lavmolekylært heparin brukes ofte inntil terapeutiske konsentrasjoner av en oral vitamin K-antagonist er nådd. Vitamin K-antagonister, alene eller i kombinasjon med aspirin, brukes til langsiktig behandling av disse pasientene. Vitamin K-antagonister er imidlertid tungvinte å bruke på grunn av deres mange interaksjoner med mat og medisiner, og de krever hyppig laboratorieovervåking. Derfor blir de ofte ikke brukt, og når de er det, er seponeringsfrekvensen høy. Mange pasienter som får Phenprocoumon har fortsatt utilstrekkelig antikoagulasjon. Det er derfor behov for nye antikoagulerende midler.

Pasienter som selvovervåker behandling med vitamin K-antagonister hjemme i stedet for i et laboratorium, er oftere i det terapeutiske området og har lavere forekomst av komplikasjoner og sykehusinnleggelser enn de som ikke gjør det. Metaanalyser av randomiserte studier har nylig funnet at pasientens egenkontroll var assosiert med 33 % reduksjon av risiko for død, 55 % reduksjon i risiko for tromboemboli og en liten reduksjon i større blødninger. Egenkontroll var også assosiert med forbedret livskvalitet og tilfredshet. Imidlertid er antallet INR-verdier innenfor målområdet hos selvovervåkede pasienter fortsatt svært dårlig, som ikke er mer enn 70 % !, selv om man tar i betraktning et bredt område på INR 2,5-4,5. Et annet hovedhindre for utstrakt bruk av pasientegenkontroll er kostnadene. I UK National Health Service er den estimerte kostnaden for pasientens egenkontroll £122 000 per kvalitetsjustert leveår (QALY) over 5 år og £63 000 over 10 år. Dette er ikke kostnadseffektivt tatt i betraktning den allment aksepterte terskelen på £30 000 per QALY. Kostnadene er relatert til den bærbare INR-overvåkingsenheten, teststrimler og pasientopplæringsprogrammer.

Den orale direkte trombinhemmeren - dabigatran etexilat - og to orale direkte faktor Xa-hemmere - rivaroksaban og apiksaban - er i avanserte stadier av klinisk utvikling og forventes å erstatte orale vitamin K-antagonister for mange indikasjoner.

Det er en publisert fase 2, dosevalideringsstudie som undersøker bruken av dabigatran hos pasienter med mekaniske hjerteklaffer (RE-ALIGN-studien). Denne studien ble avsluttet for tidlig på grunn av et overskudd av tromboemboliske og blødende hendelser blant dabigatran-behandlede pasienter.

Utelukker RE-ALIGN-studien undersøkelse av rivaroksaban og andre direkte orale faktor Xa-hemmere hos pasienter med mekaniske hjerteklaffer? Ikke nødvendigvis! Koagulasjon utvikles i minst to påfølgende bølger av trombingenerering og fibrinavsetning, med faktor Xa som spiller en sentral rolle for amplifiseringen. Faktisk, siden aktivering av 1 molekyl av faktor X resulterer i generering av 1000 molekyler trombin, på molar basis er faktor Xa mer trombogent enn trombin, og flere forskningslinjer viser at det krever mindre heparin for å hemme trombose før trombindannelse enn etterpå. Derfor er det en god begrunnelse for å anta at direkte faktor Xa-hemmere kan være mer effektive enn dabigatran for å forhindre tromboemboliske hendelser blant pasienter med mekaniske hjerteklaffer.

Objektiv

Primært mål: CATHAR er en pilotstudie for å avgjøre om rivaroksaban er mulig og trygt for forebygging av store komplikasjoner hos pasienter som gjennomgår en mekanisk aorta-hjerteklafferstatning.

Sekundære mål vil være å identifisere verdien av molekylære markører som er egnet for overvåking av antikoagulasjonseffektiviteten til rivaroksaban og dets korrelasjon med transkraniell doppler-emboli hos pasienter som gjennomgår en mekanisk aorta-hjerteklafferstatning.

Metoder

CATHAR er en prospektiv, åpen, pilotfase 2-studie med uavhengig evaluering av alle utfall. Forsøket er basert på et Bayesiansk design ved å inkludere historisk informasjon for kontrollgruppen for alle analyser. Alle pasienter vil få en aortaklafferstatning med en mekanisk bileafletklaff. Rivaroxaban (Xarelto, Bayer) vil bli administrert til alle pasienter for å forebygge komplikasjoner. Dosen rivaroksaban er 20 mg én gang daglig. Kontinuerlig blodovervåking vil bli utført under innleggelse og ved oppfølging. Før utskrivning fra sykehus og ved 1, 3 og 6 måneders oppfølging vil alle pasienter få en ekkokardiografi. Transkraniell Doppler vil bli utført hos 10 tilfeldige pasienter.

Slutt på studien: Rivaroxaban-pasienter vil bli byttet til Phenprocoumon etter 6 måneders oppfølging.