Jämförelse av antitrombotiska behandlingar efter byte av aortaklaff. Rivaroxaban: En ny antitrombotisk behandling för patienter med mekanisk aortahjärtklaffprotes. (CATHAR)

Bakgrund

Även om den totala förekomsten av komplikationer i samband med implantation av hjärtklaffproteser har minskat avsevärt sedan dess introduktion för mer än 3 decennier sedan, förblir klafftrombos och systemisk tromboembolism ett stort problem för hjärt-thoraxkirurger, kardiologer och andra praktiserande läkare på grund av den välkända potentialen. orsaka förödande händelser inklusive ischemisk stroke och död.

Faktorer som bidrar till trombogeniciteten hos hjärtklaffproteser inkluderar: förändrat blodflöde och hemostatisk aktivering orsakad av kärlväggsavbrott under operation eller exponering av konstgjorda ytor för det cirkulerande blodet. Kortvarig parenteral antikoagulering med ofraktionerat heparin eller lågmolekylärt heparin används ofta tills terapeutiska koncentrationer av en oral vitamin K-antagonist uppnås. Vitamin K-antagonister, ensamma eller i kombination med aspirin, används för långtidsbehandling av dessa patienter. Vitamin K-antagonister är dock besvärliga att använda, på grund av deras multipla interaktioner med mat och läkemedel, och de kräver frekvent laboratorieövervakning. Därför används de ofta inte, och när de gör det är antalet avbrott höga. Många patienter som får Phenprocoumon har fortfarande otillräcklig antikoagulering. Det finns således ett behov av nya antikoagulerande medel.

Patienter som självövervakar terapi med vitamin K-antagonister hemma snarare än i ett laboratorium ligger oftare inom det terapeutiska området och har lägre förekomst av komplikationer och sjukhusinläggningar än de som inte gör det. Metaanalyser av randomiserade studier har nyligen funnit att patientens egenkontroll var associerad med en 33% minskning av risken för dödsfall, en 55% minskning av risken för tromboembolism och en liten minskning av större blödningar. Självkontroll var också förknippat med förbättrad livskvalitet och tillfredsställelse. Antalet INR-värden inom målintervallet hos självövervakade patienter är dock fortfarande mycket lågt, vilket inte är mer än 70 % !, även om man tar hänsyn till ett brett intervall på INR 2,5-4,5. Ett annat huvudsakligt hinder för en utbredd användning av patientegenkontroll är kostnaden. I UK National Health Service är den uppskattade kostnaden för patientens egenkontroll £122 000 per kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) över 5 år och £63 000 över 10 år. Detta är inte kostnadseffektivt med tanke på den allmänt accepterade tröskeln på £30 000 per QALY. Kostnaderna är relaterade till den bärbara INR-övervakningsenheten, teststickor och patientutbildningsprogram.

Den orala direkta trombinhämmaren - dabigatran etexilat - och två orala direkta faktor Xa-hämmare - rivaroxaban och apixaban - befinner sig i avancerade stadier av klinisk utveckling och förväntas ersätta orala vitamin K-antagonister för många indikationer.

Det finns en publicerad fas 2, dosvalideringsstudie som undersöker användningen av dabigatran hos patienter med mekaniska hjärtklaffar (RE-ALIGN-studien). Denna studie avslutades i förtid på grund av ett för stort antal tromboemboliska och blödande händelser bland dabigatran-behandlade patienter.

Utesluter RE-ALIGN-studien undersökning av rivaroxaban och andra direkta orala faktor Xa-hämmare hos patienter med mekaniska hjärtklaffar? Inte nödvändigtvis! Koagulering utvecklas i åtminstone två efterföljande vågor av trombingenerering och fibrinavsättning, där faktor Xa spelar en central roll för dess amplifiering. Eftersom aktivering av 1 molekyl av faktor X resulterar i generering av 1000 molekyler trombin, är faktor Xa på molär basis mer trombogen än trombin och flera forskningslinjer visar att det krävs mindre heparin för att hämma trombos före trombinbildning än i efterhand. Därför finns det ett bra skäl för att anta att direkta faktor Xa-hämmare kan vara mer effektiva än dabigatran för att förebygga tromboemboliska händelser hos patienter med mekaniska hjärtklaffar.

Mål

Primärt mål: CATHAR är en pilotstudie för att fastställa om rivaroxaban är genomförbart och säkert för att förebygga större komplikationer hos patienter som genomgår en mekanisk aorta-hjärtklaffsersättning.

Sekundära mål kommer att vara att identifiera värdet av molekylära markörer som är lämpliga för övervakning av antikoagulationseffektiviteten av rivaroxaban och dess korrelation med transkraniell Doppler-emboli hos patienter som genomgår en mekanisk aorta-hjärtklaffsersättning.

Metoder

CATHAR är en prospektiv, öppen, pilotfas 2-studie med oberoende utvärdering av alla resultat. Försöket är baserat på en Bayesiansk design genom att införliva historisk information för kontrollgruppen för alla analyser. Alla patienter kommer att få en aortaklaffersättning med en mekanisk bileafletklaff. Rivaroxaban (Xarelto, Bayer) kommer att administreras till alla patienter för att förebygga komplikationer. Dosen av rivaroxaban är 20 mg en gång dagligen. Kontinuerlig blodövervakning kommer att utföras under sjukhusvistelse och vid uppföljning. Före utskrivning från sjukhus och vid 1, 3 och 6 månaders uppföljning kommer alla patienter att få en ekokardiografi. Transkraniell Doppler kommer att utföras på 10 slumpmässiga patienter.

Slutet av studien: Rivaroxaban-patienter kommer att bytas till Phenprocoumon efter 6 månaders uppföljning.