Vergleich antithrombotischer Behandlungen nach Aortenklappenersatz. Rivaroxaban: Eine neue antithrombotische Behandlung für Patienten mit mechanischer prothetischer Aorten-Herzklappe. (CATHAR)

Hintergrund

Obwohl die Gesamtinzidenz von Komplikationen im Zusammenhang mit der Implantation von Herzklappenprothesen seit ihrer Einführung vor mehr als 3 Jahrzehnten erheblich zurückgegangen ist, bleiben Herzklappenthrombosen und systemische Thromboembolien aufgrund des bekannten Potenzials ein Hauptanliegen von Herz-Thorax-Chirurgen, Kardiologen und anderen praktizierenden Klinikern um verheerende Ereignisse einschließlich ischämischer Schlaganfälle und Tod zu verursachen.

Zu den Faktoren, die zur Thrombogenität von Herzklappenprothesen beitragen, gehören: Veränderter Blutfluss und hämostatische Aktivierung, verursacht durch Gefäßwandunterbrechung während einer Operation oder Exposition künstlicher Oberflächen gegenüber dem zirkulierenden Blut. Bis zum Erreichen therapeutischer Konzentrationen eines oralen Vitamin-K-Antagonisten wird häufig eine kurzfristige parenterale Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin oder niedermolekularem Heparin eingesetzt. Vitamin-K-Antagonisten, allein oder in Kombination mit Aspirin, werden zur Langzeitbehandlung dieser Patienten eingesetzt. Vitamin-K-Antagonisten sind jedoch aufgrund ihrer vielfältigen Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Arzneimitteln umständlich in der Anwendung und erfordern eine häufige Laborüberwachung. Daher werden sie oft nicht verwendet, und wenn doch, sind die Abbruchraten hoch. Viele Patienten, die Phenprocoumon erhalten, haben immer noch eine unzureichende Antikoagulation. Daher besteht ein Bedarf an neuen Antikoagulanzien.

Patienten, die die Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten zu Hause statt im Labor selbst überwachen, liegen häufiger im therapeutischen Bereich und haben eine geringere Inzidenz von Komplikationen und Krankenhauseinweisungen als diejenigen, die dies nicht tun. Metaanalysen randomisierter Studien haben kürzlich ergeben, dass die Patientenselbstüberwachung mit einer 33-prozentigen Verringerung des Sterberisikos, einer 55-prozentigen Verringerung des Thromboembolierisikos und einem leichten Rückgang schwerer Blutungen verbunden war. Die Selbstkontrolle war auch mit einer verbesserten Lebensqualität und Zufriedenheit verbunden. Allerdings ist die Anzahl der INR-Werte innerhalb des Zielbereichs bei selbstkontrollierten Patienten immer noch sehr schlecht und beträgt nicht mehr als 70% !, selbst unter Berücksichtigung einer großen Bandbreite von INR 2,5-4,5. Ein weiteres Haupthindernis für eine weit verbreitete Anwendung der Patientenselbstüberwachung sind die Kosten. Im britischen National Health Service belaufen sich die geschätzten Kosten der Patientenselbstüberwachung auf 122.000 £ pro qualitätsangepasstem Lebensjahr (QALY) über 5 Jahre und 63.000 £ über 10 Jahre. Dies ist angesichts des allgemein akzeptierten Schwellenwerts von 30.000 £ pro QALY nicht kosteneffektiv. Die Kosten beziehen sich auf das tragbare INR-Überwachungsgerät, Teststreifen und Patientenschulungsprogramme.

Der orale direkte Thrombininhibitor – Dabigatranetexilat – und zwei orale direkte Faktor-Xa-Inhibitoren – Rivaroxaban und Apixaban – befinden sich in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Entwicklung und sollen orale Vitamin-K-Antagonisten für viele Indikationen ersetzen.

Es gibt eine veröffentlichte Dosis-Validierungsstudie der Phase 2, die die Anwendung von Dabigatran bei Patienten mit mechanischen Herzklappen untersucht (die RE-ALIGN-Studie). Diese Studie wurde wegen einer Häufung von thromboembolischen und Blutungsereignissen bei den mit Dabigatran behandelten Patienten vorzeitig abgebrochen.

Schließt die RE-ALIGN-Studie die Untersuchung von Rivaroxaban und anderen direkten oralen Faktor-Xa-Inhibitoren bei Patienten mit mechanischen Herzklappen aus? Nicht unbedingt! Die Gerinnung entwickelt sich in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Wellen der Thrombinerzeugung und Fibrinablagerung, wobei Faktor Xa eine zentrale Rolle für ihre Verstärkung spielt. Da die Aktivierung von 1 Molekül Faktor X zur Erzeugung von 1000 Molekülen Thrombin führt, ist Faktor Xa tatsächlich auf molarer Basis thrombogener als Thrombin, und mehrere Forschungslinien zeigen, dass weniger Heparin erforderlich ist, um eine Thrombose vor der Thrombinbildung zu hemmen als danach. Daher gibt es eine vernünftige Begründung für die Hypothese, dass direkte Faktor-Xa-Inhibitoren bei der Prävention von thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit mechanischen Herzklappen wirksamer sein könnten als Dabigatran.

Zielsetzung

Primäres Ziel: CATHAR ist eine Pilotstudie, um festzustellen, ob Rivaroxaban zur Vorbeugung schwerer Komplikationen bei Patienten, die sich einem mechanischen Aortenklappenersatz unterziehen, praktikabel und sicher ist.

Sekundäre Ziele werden sein, den Wert molekularer Marker zu identifizieren, die für die Überwachung der gerinnungshemmenden Wirksamkeit von Rivaroxaban und ihrer Korrelation mit der transkraniellen Doppler-Embolienzahl bei Patienten geeignet sind, die sich einem mechanischen Aortenklappenersatz unterziehen.

Methoden

CATHAR ist eine prospektive, offene Phase-2-Pilotstudie mit unabhängiger Bewertung aller Ergebnisse. Die Studie basiert auf einem Bayes'schen Design, indem historische Informationen für die Kontrollgruppe für alle Analysen einbezogen werden. Alle Patienten erhalten einen Aortenklappenersatz mit einer zweiblättrigen mechanischen Klappe. Rivaroxaban (Xarelto, Bayer) wird allen Patienten zur Vorbeugung von Komplikationen verabreicht. Die Dosis von Rivaroxaban beträgt 20 mg einmal täglich. Während des Krankenhausaufenthalts und bei der Nachsorge wird eine kontinuierliche Blutüberwachung durchgeführt. Vor der Entlassung aus dem Krankenhaus und nach 1, 3 und 6 Monaten erhalten alle Patienten eine Echokardiographie. Bei 10 zufällig ausgewählten Patienten wird ein transkranieller Doppler durchgeführt.

Ende der Studie: Rivaroxaban-Patienten werden nach 6 Monaten Follow-up auf Phenprocoumon umgestellt.