Vergelijking van antitrombotische behandelingen na vervanging van de aortaklep. Rivaroxaban: een nieuwe antitrombotische behandeling voor patiënten met een mechanische prothetische aorta-hartklep. (CATHAR)

Achtergrond

Hoewel de algehele incidentie van complicaties bij implantatie van een hartklepprothese aanzienlijk is afgenomen sinds de introductie meer dan 3 decennia geleden, blijven kleptrombose en systemische trombo-embolie een groot probleem voor cardiothoracale chirurgen, cardiologen en andere praktiserende clinici vanwege de bekende potentiële om verwoestende gebeurtenissen te veroorzaken, waaronder ischemische beroerte en overlijden.

Factoren die bijdragen aan de trombogeniciteit van prothetische hartkleppen zijn onder meer: ​​veranderde bloedstroom en hemostatische activering veroorzaakt door vaatwandverstoring tijdens chirurgie of blootstelling van kunstmatige oppervlakken aan het circulerende bloed. Parenterale antistolling op korte termijn met ongefractioneerde heparine of heparine met een laag molecuulgewicht wordt vaak gebruikt totdat therapeutische concentraties van een orale vitamine K-antagonist zijn bereikt. Vitamine K-antagonisten, alleen of in combinatie met aspirine, worden gebruikt voor de langetermijnbehandeling van deze patiënten. Vitamine K-antagonisten zijn echter omslachtig in het gebruik vanwege hun veelvuldige interacties met voedsel en medicijnen, en ze vereisen frequente laboratoriumcontrole. Daarom worden ze vaak niet gebruikt, en als ze dat wel zijn, is het aantal stopzettingen hoog. Veel patiënten die fenprocoumon krijgen, hebben nog steeds onvoldoende antistolling. Er is dus behoefte aan nieuwe antistollingsmiddelen.

Patiënten die thuis de therapie met vitamine K-antagonisten zelf controleren in plaats van in een laboratorium, bevinden zich vaker binnen het therapeutische bereik en hebben een lagere incidentie van complicaties en ziekenhuisopnames dan degenen die dat niet doen. Meta-analyses van gerandomiseerde onderzoeken hebben onlangs aangetoond dat zelfcontrole door de patiënt gepaard ging met een vermindering van 33% van het risico op overlijden, een vermindering van 55% van het risico op trombo-embolie en een lichte afname van ernstige bloedingen. Zelfcontrole werd ook in verband gebracht met een verbeterde kwaliteit van leven en tevredenheid. Het aantal INR-waarden binnen het doelbereik bij zelfgecontroleerde patiënten is echter nog steeds erg laag, namelijk niet meer dan 70% !, zelfs rekening houdend met een breed bereik van INR 2,5-4,5. Een ander belangrijk obstakel voor wijdverbreid gebruik van zelfcontrole door patiënten zijn de kosten. In de Britse National Health Service bedragen de geschatte kosten van zelfcontrole door patiënten £ 122.000 per voor kwaliteit gecorrigeerd levensjaar (QALY) over 5 jaar en £ 63.000 over 10 jaar. Dit is niet kosteneffectief gezien de algemeen aanvaarde drempel van £30.000 per QALY. De kosten zijn gerelateerd aan het draagbare INR-bewakingsapparaat, teststrips en voorlichtingsprogramma's voor patiënten.

De orale directe trombineremmer - dabigatran etexilaat - en twee orale directe factor Xa-remmers - rivaroxaban en apixaban - bevinden zich in een vergevorderd stadium van klinische ontwikkeling en zullen naar verwachting orale vitamine K-antagonisten voor veel indicaties vervangen.

Er is een gepubliceerde fase 2-dosisvalidatiestudie waarin het gebruik van dabigatran bij patiënten met mechanische hartkleppen wordt onderzocht (de RE-ALIGN-studie). Deze studie werd voortijdig beëindigd vanwege een teveel aan trombo-embolische voorvallen en bloedingen bij met dabigatran behandelde patiënten.

Sluit de RE-ALIGN-studie het onderzoek uit naar rivaroxaban en andere directe orale factor Xa-remmers bij patiënten met mechanische hartkleppen? Niet noodzakelijk! Coagulatie ontwikkelt zich in ten minste twee opeenvolgende golven van trombinegeneratie en fibrine-afzetting, waarbij factor Xa een centrale rol speelt bij de amplificatie ervan. Aangezien activering van 1 molecuul factor X resulteert in het genereren van 1000 moleculen trombine, is factor Xa op molaire basis meer trombogeen dan trombine en verschillende onderzoekslijnen tonen aan dat er minder heparine nodig is om trombose te remmen voorafgaand aan trombinevorming dan daarna. Daarom is er een goede grondgedachte voor de hypothese dat directe factor Xa-remmers mogelijk efficiënter zijn dan dabigatran bij het voorkomen van trombo-embolische voorvallen bij patiënten met mechanische hartkleppen.

Doelstelling

Primaire doelstelling: CATHAR is een pilootstudie om te bepalen of rivaroxaban haalbaar en veilig is voor de preventie van ernstige complicaties bij patiënten die een mechanische aorta-hartklepvervanging ondergaan.

Secundaire doelstellingen zijn het identificeren van de waarde van moleculaire markers die geschikt zijn voor het monitoren van de antistollingseffectiviteit van rivaroxaban en de correlatie ervan met het aantal transcraniële Doppler-embolieën bij patiënten die een mechanische aorta-hartklepvervanging ondergaan.

methoden

CATHAR is een prospectieve, open-label, pilot, fase 2-studie met onafhankelijke evaluatie van alle uitkomsten. De proef is gebaseerd op een Bayesiaans ontwerp door voor alle analyses historische informatie voor de controlegroep op te nemen. Alle patiënten krijgen een aortaklepvervanging door een mechanische klep met dubbele klep. Rivaroxaban (Xarelto, Bayer) zal aan alle patiënten worden toegediend om complicaties te voorkomen. De dosering van rivaroxaban is eenmaal daags 20 mg. Continue bloedmonitoring zal worden uitgevoerd tijdens ziekenhuisopname en bij follow-up. Voor ontslag uit het ziekenhuis en na 1, 3 en 6 maanden follow-up krijgen alle patiënten een echocardiografie. Transcraniële Doppler zal worden uitgevoerd bij 10 willekeurige patiënten.

Einde van de studie: Rivaroxaban-patiënten worden na 6 maanden follow-up overgeschakeld op fenprocoumon.