Sammenligning af antitrombotiske behandlinger efter udskiftning af aortaklap. Rivaroxaban: En ny antitrombotisk behandling for patienter med mekanisk aorta-hjerteklapprotese. (CATHAR)

Baggrund

Selvom den samlede forekomst af komplikationer i forbindelse med implantation af hjerteklapproteser er faldet betydeligt siden dens introduktion for mere end 3 årtier siden, er klapthrombose og systemisk tromboemboli fortsat et stort problem for hjertekirurger, kardiologer og andre praktiserende klinikere på grund af det velkendte potentiale. at forårsage ødelæggende begivenheder, herunder iskæmisk slagtilfælde og død.

Faktorer, der bidrager til trombogeniciteten af ​​protetiske hjerteklapper omfatter: ændret blodgennemstrømning og hæmostatisk aktivering forårsaget af kar-vægsforstyrrelser under operation eller eksponering af kunstige overflader for det cirkulerende blod. Kortvarig parenteral antikoagulering med ufraktioneret heparin eller lavmolekylært heparin anvendes ofte, indtil terapeutiske koncentrationer af en oral vitamin K-antagonist er nået. Vitamin K-antagonister, alene eller i kombination med aspirin, anvendes til langtidsbehandling af disse patienter. Vitamin K-antagonister er dog besværlige at bruge på grund af deres mange interaktioner med fødevarer og lægemidler, og de kræver hyppig laboratorieovervågning. Derfor bliver de ofte ikke brugt, og når de er det, er afbrydelsesraten høj. Mange patienter, der får Phenprocoumon, har stadig utilstrækkelig antikoagulering. Der er således behov for nye antikoagulerende midler.

Patienter, der selv overvåger behandling med vitamin K-antagonister i hjemmet frem for i et laboratorium, er oftere i det terapeutiske område og har en lavere forekomst af komplikationer og hospitalsindlæggelser end dem, der ikke gør. Metaanalyser af randomiserede forsøg har for nylig fundet, at patientens egenkontrol var forbundet med en 33% reduktion af risikoen for død, en 55% reduktion af risikoen for tromboemboli og et let fald i større blødninger. Selvkontrol var også forbundet med forbedret livskvalitet og tilfredshed. Antallet af INR-værdier inden for målområdet hos selvmonitorerede patienter er dog stadig meget ringe, hvilket ikke er mere end 70 %!, selv når man tager højde for et bredt interval på INR 2,5-4,5. En anden væsentlig hindring for udbredt brug af patientegenkontrol er omkostningerne. I UK National Health Service er de estimerede omkostninger til patientens egenkontrol £122.000 pr. kvalitetsjusteret leveår (QALY) over 5 år og £63.000 over 10 år. Dette er ikke omkostningseffektivt i betragtning af den almindeligt accepterede tærskel på £30 000 pr. QALY. Omkostningerne er relateret til den bærbare INR-monitoreringsenhed, teststrimler og patientuddannelsesprogrammer.

Den orale direkte thrombinhæmmer - dabigatran etexilat - og to orale direkte faktor Xa-hæmmere - rivaroxaban og apixaban - er i fremskredne stadier af klinisk udvikling og forventes at erstatte orale vitamin K-antagonister til mange indikationer.

Der er et publiceret fase 2, dosisvalideringsstudie, der undersøger brugen af ​​dabigatran hos patienter med mekaniske hjerteklapper (RE-ALIGN forsøget). Dette forsøg blev afsluttet for tidligt på grund af et for stort antal tromboemboliske og blødende hændelser blandt dabigatran-behandlede patienter.

Udelukker RE-ALIGN-studiet undersøgelse af rivaroxaban og andre direkte orale faktor Xa-hæmmere hos patienter med mekaniske hjerteklapper? Ikke nødvendigvis! Koagulation udvikles i mindst to efterfølgende bølger af thrombingenerering og fibrinaflejring, hvor faktor Xa spiller en central rolle for dens amplifikation. Faktisk, da aktivering af 1 molekyle faktor X resulterer i dannelsen af ​​1000 molekyler trombin, er faktor Xa på molær basis mere trombogen end trombin, og flere forskningslinjer viser, at det kræver mindre heparin at hæmme trombose forud for trombindannelse end bagefter. Derfor er der en god begrundelse for at antage, at direkte faktor Xa-hæmmere kan være mere effektive end dabigatran til at forhindre tromboemboliske hændelser blandt patienter med mekaniske hjerteklapper.

Objektiv

Primært mål: CATHAR er et pilotstudie for at bestemme, om rivaroxaban er gennemførligt og sikkert til forebyggelse af større komplikationer hos patienter, der gennemgår en mekanisk udskiftning af aorta-hjerteklap.

Sekundære mål vil være at identificere værdien af ​​molekylære markører, der er egnede til overvågning af antikoagulationseffektiviteten af ​​rivaroxaban og dets korrelation med transkranielle Doppler-embolital hos patienter, der gennemgår en mekanisk udskiftning af aorta-hjerteklap.

Metoder

CATHAR er et prospektivt, åbent, pilotfase 2-studie med uafhængig evaluering af alle resultater. Forsøget er baseret på et Bayesiansk design ved at inkorporere historisk information for kontrolgruppen for alle analyser. Alle patienter vil modtage en udskiftning af aortaklap med en mekanisk bileaflet-klap. Rivaroxaban (Xarelto, Bayer) vil blive administreret til alle patienter for at forebygge komplikationer. Dosis af rivaroxaban er 20 mg én gang dagligt. Kontinuerlig blodovervågning vil blive udført under indlæggelse og ved opfølgning. Før udskrivelse og efter 1, 3 og 6 måneders opfølgning vil alle patienter modtage en ekkokardiografi. Transkraniel Doppler vil blive udført hos 10 tilfældige patienter.

Slut på undersøgelsen: Rivaroxaban-patienter vil blive skiftet til Phenprocoumon efter 6 måneders opfølgning.