Sécurité et tolérance du pérampanel dans la dystonie cervicale (SAFE-PER-CD)

La dystonie cervicale idiopathique (CD) est la forme la plus courante de dystonie focale avec une prévalence d'environ 60 cas par million d'habitants. (Nutt et al., 1988). Les traitements médicaux oraux actuels de la MC ont une efficacité variable et souvent des effets secondaires marqués. Les injections de toxine botulique peuvent être plus efficaces que les thérapies pharmacologiques et constituent actuellement la meilleure option thérapeutique disponible. Cependant, des injections répétées, administrées par un médecin formé dans ce domaine, sont nécessaires tous les 3-4 mois.(Brans et al., 1996) Cela peut souvent être difficile et coûteux pour les patients. De plus, il existe des sous-groupes de patients qui ne répondent tout simplement pas à ce traitement et entre 5 et 20 % des patients peuvent devenir des non-répondeurs secondaires en raison du développement d'anticorps bloquant la toxine botulique. (Mejia et al., 2005) Ainsi, de nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires.

Les mécanismes neuronaux sous-jacents à la dystonie idiopathique ne sont pas bien connus. Les modèles classiques de circuits des ganglions de la base prédisent une sous-activité des régions de sortie des ganglions de la base, du globus pallidus médial et de la substantia nigra pars reticulata (;Mitchell et al 1990). Chez les sujets dystoniques subissant une DBS, les enregistrements peropératoires ont démontré une sous-activité du globus pallidus médial (Vitek et al, 1999, Lozano et al 1997). Un mécanisme responsable de ces changements de sortie des ganglions de la base peut être une suractivité des voies glutamatergiques corticostriatales, car on pense que des mécanismes neuronaux similaires sous-tendent d'autres mouvements hyperkinétiques (Brotchie 2005). Le trouble du mouvement hyperkinétique le mieux étudié est la dyskinésie induite par la lévodopa dans la maladie de Parkinson, dans laquelle une dystonie, souvent de la tête et du cou, peut survenir. Dans des modèles animaux de dyskinésie induite par la lévodopa, une augmentation de la signalisation glutamatergique striatale via les récepteurs de l'acide alpha-amino-2,3-dihydro-5-méthyl-3-oxo-4-isoxazolepropanoïque (AMPA) a été démontrée (Perier et al 2002, Silverdale et al 2010). À ce jour, il existe peu de modèles animaux validés de dystonie idiopathique. Cependant, un modèle qui a été utilisé pour des études pharmacologiques, et dont les résultats ont été extrapolés à la dystonie idiopathique, est le hamster dystonique paroxystique dt(sz) (Loscher et Richter 1998). Dans ce modèle, l'injection intrastriatale et systémique de NBQX, un antagoniste sélectif des récepteurs AMPA, a réduit la sévérité dystonique (Richter et al 1993, Sander et Richter 2002, Kohling et al 2004). D'autres études ont suggéré que les voies de sortie cérébelleuses, utilisant les récepteurs AMPA, pourraient également médier les symptômes dystoniques. Ainsi, l'acide aminé excitateur kaïnite injecté dans le vermis cérébelleux des rongeurs a entraîné des symptômes dystoniques, un effet vénéré par NBQX, suggérant une action sur les récepteurs AMPA (Pizoli et al 2002). Ainsi, les antagonistes des récepteurs AMPA peuvent atténuer la dystonie.

À ce jour, les études cliniques utilisant des antagonistes du glutamate dans la MC ont été limitées en raison du manque de médicaments disponibles. Une seule étude pilote ouverte de 6 semaines sur le riluzole, un antagoniste non sélectif du glutamate (50 mg deux fois par jour) chez six patients atteints de dystonie cervicale (MC), a rapporté une amélioration de 26 % de la MC sans effets secondaires (Muller et al 2002).

Le but de cette étude est de mener une étude ouverte multicentrique de phase I/IIa afin de déterminer la sécurité et la tolérabilité de l'antagoniste de l'AMPA, le pérampanel, chez les sujets atteints de dystonie cervicale primaire. L'analyse exploratoire déterminera les effets sur l'incapacité liée à la dystonie et les mesures subjectives, y compris la qualité de vie et l'impression globale de changement. L'importance d'une telle étude de sécurité initiale est due au manque de connaissances liées à l'utilisation de cette classe de médicament (antagoniste AMPA) dans cette population de patients. L'objectif à plus long terme est donc de générer des données préliminaires pour d'autres études d'efficacité contrôlées randomisées.