Säkerhet och tolerabilitet för Perampanel vid cervikal dystoni (SAFE-PER-CD)

Idiopatisk cervikal dystoni (CD) är den vanligaste formen av fokal dystoni med en prevalens på cirka 60 fall per miljon befolkning.(Nutt et al., 1988). Nuvarande orala medicinska behandlingar för CD har varierande effekt och ofta med markanta biverkningar. Botulinumtoxininjektioner kan vara effektivare än farmakologiska terapier och är för närvarande det bästa tillgängliga terapeutiska alternativet. Upprepade injektioner, administrerade av en läkare som är utbildad inom detta område krävs dock var 3-4:e månad.(Brans et al., 1996) Detta kan ofta vara svårt och kostsamt för patienterna. Dessutom finns det undergrupper av patienter som helt enkelt inte svarar på denna behandling och mellan 5-20 % av patienterna kan bli sekundära icke-svarare på grund av utvecklingen av blockerande antikroppar mot botulinumtoxinet.(Mejia et al., 2005) Sålunda krävs nya terapeutiska alternativ.

De neurala mekanismerna bakom idiopatisk dystoni är inte välkända. Klassiska basala ganglia kretsmodeller förutsäger underaktivitet av utgångsregionerna av basalganglierna, den mediala globus pallidus och substantia nigra pars reticulata (;Mitchell et al 1990). Hos patienter med dystoni som genomgår DBS har intraoperativa inspelningar visat underaktivitet av den mediala globus pallidus (Vitek et al, 1999, Lozano et al 1997). En mekanism som är ansvarig för dessa förändringar i basalganglierna kan vara överaktivitet av kortikostriatala glutamatergiska vägar, eftersom liknande neurala mekanismer tros ligga bakom andra hyperkinetiska rörelser (Brotchie 2005). Den bäst studerade hyperkinetiska rörelsestörningen är levodopa-inducerad dyskinesi vid Parkinsons sjukdom där dystoni, ofta i huvud och nacke, kan förekomma. I djurmodeller av levodopa-inducerad dyskinesi har ökad striatal glutamatergisk signalering via alfa-amino-2,3-dihydro-5-metyl-3-oxo-4-isoxazolpropansyra (AMPA)-receptorer påvisats (Perier et al 2002, Silverdale et al 2010). Hittills finns det få validerade djurmodeller av idiopatisk dystoni. En modell som har använts för farmakologiska studier, och resultaten extrapolerade till idiopatisk dystoni, är den paroxysmala dt(sz) dystoniska hamstern (Loscher och Richter 1998). I denna modell minskade intrastriatal och systemisk injektion av NBQX en selektiv AMPA-receptorantagonist dystonisk svårighetsgrad (Richter et al 1993, Sander och Richter 2002, Kohling et al 2004). Andra studier har föreslagit att cerebellära utflödesvägar, med användning av AMPA-receptorer, också kan mediera dystoniska symtom. Sålunda resulterade den excitatoriska aminosyrakainiten som injicerades i cerebellar vermis hos gnagare i dystoniska symtom, en effekt som vördas av NBQX, vilket tyder på en verkan på AMPA-receptorer (Pizoli et al 2002). Således kan AMPA-receptorantagonister lindra dystoni.

Hittills har kliniska studier med glutamatantagonister i CD varit begränsade på grund av brist på tillgängliga läkemedel. En enda 6-veckors öppen pilotstudie av den icke-selektiva glutamatantagonisten riluzol (50 mg två gånger dagligen) på sex patienter med cervikal dystoni (CD) rapporterade en 26 % förbättring av CD utan biverkningar (Muller et al. 2002).

Syftet med denna studie är att genomföra en multicenter fas I/IIa öppen studie för att fastställa säkerheten och tolerabiliteten för AMPA-antagonisten, perampanel hos patienter med primär cervikal dystoni. Explorativ analys kommer att bestämma effekter på dystoni funktionsnedsättning och subjektiva mått inklusive livskvalitet och globalt intryck av förändring. Vikten av en sådan initial säkerhetsstudie beror på bristen på kunskap relaterad till användningen av denna klass av läkemedel (AMPA-antagonister) i denna patientpopulation. Det långsiktiga målet är alltså att generera preliminära data för ytterligare randomiserade kontrollerade effektstudier.