Безопасность и переносимость перампанела при цервикальной дистонии (SAFE-PER-CD)

Идиопатическая цервикальная дистония (ЦД) является наиболее распространенной формой фокальной дистонии с распространенностью примерно 60 случаев на миллион населения (Натт). и др., 1988). Современные пероральные лекарственные препараты для лечения целиакии имеют переменную эффективность и часто с выраженными побочными эффектами. Инъекции ботулинического токсина могут быть более эффективными, чем фармакологическая терапия, и в настоящее время являются лучшим доступным терапевтическим вариантом. Однако каждые 3-4 месяца требуются повторные инъекции, проводимые врачом, прошедшим обучение в этой области. и др., 1996) Это часто может быть трудным и дорогостоящим для пациентов. Кроме того, есть подгруппы пациентов, которые просто не реагируют на это лечение, и от 5 до 20% пациентов могут стать вторичными не реагирующими из-за развития блокирующих антител к ботулиническому токсину (Mejia). et al., 2005) Таким образом, требуются новые терапевтические возможности.

Нервные механизмы, лежащие в основе идиопатической дистонии, недостаточно известны. Классические модели схемы базальных ганглиев предсказывают снижение активности выходных областей базальных ганглиев, медиального бледного шара и сетчатой ​​части черной субстанции (Mitchell et al 1990). У пациентов с дистонией, перенесших DBS, интраоперационные записи продемонстрировали недостаточную активность медиального бледного шара (Vitek et al, 1999, Lozano et al, 1997). Одним из механизмов, ответственных за эти изменения выхода базальных ганглиев, может быть гиперактивность кортико-стриарных глутаматергических путей, поскольку считается, что аналогичный нервный механизм лежит в основе других гиперкинетических движений (Brotchie 2005). Наиболее изученным гиперкинетическим двигательным расстройством является леводопа-индуцированная дискинезия при болезни Паркинсона, при которой может возникать дистония, часто головы и шеи. В моделях леводопа-индуцированной дискинезии у животных было продемонстрировано усиление передачи глутаматергических сигналов в полосатом теле через рецепторы альфа-амино-2,3-дигидро-5-метил-3-оксо-4-изоксазолпропановой кислоты (AMPA) (Perier et al 2002, Silverdale и др. 2010). На сегодняшний день существует несколько проверенных животных моделей идиопатической дистонии. Однако одной моделью, которая использовалась для фармакологических исследований, а результаты были экстраполированы на идиопатическую дистонию, является пароксизмальный dt(sz) дистонический хомячок (Loscher and Richter 1998). В этой модели интрастриарная и системная инъекция NBQX, селективного антагониста рецептора AMPA, уменьшала тяжесть дистонии (Richter et al 1993, Sander and Richter 2002, Kohling et al 2004). Другие исследования показали, что пути оттока мозжечка, использующие AMPA-рецепторы, также могут опосредовать дистонические симптомы. Таким образом, возбуждающая аминокислота каинит, введенная в червь мозжечка грызунов, приводила к симптомам дистонии, эффекту, почитаемому NBQX, что предполагает действие на рецепторы AMPA (Pizoli et al 2002). Таким образом, антагонисты AMPA-рецепторов могут облегчить дистонию.

На сегодняшний день клинические исследования с использованием антагонистов глутамата при БК были ограничены из-за отсутствия доступных препаратов. Одно 6-недельное открытое пилотное исследование неселективного антагониста глутамата рилузола (50 мг два раза в день) у шести пациентов с цервикальной дистонией (ЦД) показало улучшение ЦД на 26% без побочных эффектов (Muller et al. 2002).

Целью данного исследования является проведение многоцентрового открытого исследования фазы I/IIa для определения безопасности и переносимости перампанела, антагониста AMPA, у пациентов с первичной цервикальной дистонией. Исследовательский анализ определит влияние дистонии на инвалидность и субъективные показатели, включая качество жизни и общее впечатление от изменений. Важность такого начального исследования безопасности обусловлена ​​отсутствием знаний, связанных с использованием этого класса препаратов (антагонистов AMPA) у данной популяции пациентов. Таким образом, долгосрочная цель состоит в том, чтобы получить предварительные данные для дальнейших рандомизированных контролируемых исследований эффективности.