Seguridad y tolerabilidad de Perampanel en distonía cervical (SAFE-PER-CD)

La distonía cervical idiopática (CD) es la forma más común de distonía focal con una prevalencia de aproximadamente 60 casos por millón de habitantes. (Nutt et al., 1988). Los tratamientos médicos orales actuales para la EC tienen una eficacia variable y, a menudo, efectos secundarios marcados. Las inyecciones de toxina botulínica pueden ser más efectivas que las terapias farmacológicas y actualmente son la mejor opción terapéutica disponible. Sin embargo, se requieren inyecciones repetidas, administradas por un médico capacitado en esta área, cada 3 o 4 meses. (Brans et al., 1996) Esto a menudo puede ser difícil y costoso para los pacientes. Además, hay subgrupos de pacientes que simplemente no responden a este tratamiento y entre el 5-20% de los pacientes pueden convertirse en no respondedores secundarios debido al desarrollo de anticuerpos bloqueadores de la toxina botulínica. (Mejia et al., 2005), por lo que se requieren nuevas opciones terapéuticas.

Los mecanismos neurales subyacentes a la distonía idiopática no se conocen bien. Los modelos clásicos de circuitos de ganglios basales predicen la actividad insuficiente de las regiones de salida de los ganglios basales, el globo pálido medial y la sustancia negra pars reticulata (; Mitchell et al 1990). En sujetos con distonía sometidos a DBS, los registros intraoperatorios han demostrado hipoactividad del globo pálido medial (Vitek et al, 1999, Lozano et al 1997). Un mecanismo responsable de estos cambios de salida de los ganglios basales puede ser la hiperactividad de las vías glutamatérgicas corticostriatales, ya que se cree que un mecanismo neural similar es la base de otros movimientos hipercinéticos (Brotchie 2005). El trastorno del movimiento hipercinético mejor estudiado es la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson, en la que puede ocurrir distonía, a menudo de la cabeza y el cuello. En modelos animales de discinesia inducida por levodopa, se ha demostrado un aumento de la señalización glutamatérgica del cuerpo estriado a través de los receptores del ácido alfa-amino-2,3-dihidro-5-metil-3-oxo-4-isoxazolpropanoico (AMPA) (Perier et al 2002, Silverdale et al 2010). Hasta la fecha existen pocos modelos animales validados de distonía idiopática. Sin embargo, un modelo que se ha utilizado para estudios farmacológicos, y los resultados se han extrapolado a la distonía idiopática, es el hámster distónico paroxístico dt(sz) (Loscher y Richter 1998). En este modelo, la inyección intraestriatal y sistémica de NBQX, un antagonista selectivo del receptor AMPA, redujo la gravedad distónica (Richter et al 1993, Sander and Richter 2002, Kohling et al 2004). Otros estudios han sugerido que las vías de salida del cerebelo, que utilizan receptores AMPA, también pueden mediar en los síntomas distónicos. Por lo tanto, el aminoácido excitador kainita inyectado en el vermis cerebeloso de roedores provocó síntomas distónicos, un efecto reverenciado por NBQX, lo que sugiere una acción sobre los receptores AMPA (Pizoli et al 2002). Por lo tanto, los antagonistas de los receptores AMPA pueden aliviar la distonía.

Hasta la fecha, los estudios clínicos que utilizan antagonistas del glutamato en la EC han sido limitados debido a la falta de fármacos disponibles. Un único estudio piloto abierto de 6 semanas del antagonista del glutamato no selectivo riluzol (50 mg dos veces al día) en seis pacientes con distonía cervical (DC) informó una mejora del 26 % en la DC sin efectos secundarios (Muller et al. 2002).

El objetivo de este estudio es realizar un estudio abierto multicéntrico de fase I/IIa para determinar la seguridad y la tolerabilidad del antagonista de AMPA, perampanel, en pacientes con distonía cervical primaria. El análisis exploratorio determinará los efectos sobre la discapacidad por distonía y las medidas subjetivas, incluida la calidad de vida y la impresión global de cambio. La importancia de un estudio de seguridad inicial de este tipo se debe a la falta de conocimiento relacionado con el uso de esta clase de fármacos (antagonistas de AMPA) en esta población de pacientes. El objetivo a más largo plazo es, por lo tanto, generar datos preliminares para futuros estudios de eficacia controlados y aleatorizados.