Sicherheit und Verträglichkeit von Perampanel bei zervikaler Dystonie (SAFE-PER-CD)

Die idiopathische zervikale Dystonie (CD) ist die häufigste Form der fokalen Dystonie mit einer Prävalenz von etwa 60 Fällen pro Million Einwohner (Nutt et al., 1988). Gegenwärtige orale medizinische Behandlungen für CD haben eine unterschiedliche Wirksamkeit und oft deutliche Nebenwirkungen. Botulinumtoxin-Injektionen können wirksamer sein als pharmakologische Therapien und sind derzeit die beste verfügbare therapeutische Option. Jedoch sind Wiederholungsinjektionen, die von einem auf diesem Gebiet ausgebildeten Arzt verabreicht werden, alle 3-4 Monate erforderlich (Brans et al., 1996) Dies kann für Patienten oft schwierig und kostspielig sein. Darüber hinaus gibt es Untergruppen von Patienten, die auf diese Behandlung einfach nicht ansprechen, und zwischen 5-20 % der Patienten können aufgrund der Entwicklung von blockierenden Antikörpern gegen das Botulinumtoxin zu sekundären Non-Respondern werden (Mejia et al., 2005) Daher sind neue therapeutische Optionen erforderlich.

Die neuronalen Mechanismen, die der idiopathischen Dystonie zugrunde liegen, sind nicht gut bekannt. Klassische Basalganglienschaltkreismodelle sagen eine Unteraktivität der Ausgangsregionen der Basalganglien, des medialen Globus pallidus und der Substantia nigra pars reticulata voraus (;Mitchell et al. 1990). Bei Patienten mit Dystonie, die sich einem THS unterziehen, haben intraoperative Aufzeichnungen eine Unteraktivität des medialen Globus pallidus gezeigt (Vitek et al., 1999, Lozano et al. 1997). Ein Mechanismus, der für diese Veränderungen des Ausgangs der Basalganglien verantwortlich ist, könnte eine Überaktivität der kortikostriatalen glutamatergen Bahnen sein, da angenommen wird, dass ähnliche neuronale Mechanismen anderen hyperkinetischen Bewegungen zugrunde liegen (Brotchie 2005). Die am besten untersuchte hyperkinetische Bewegungsstörung ist die Levodopa-induzierte Dyskinesie bei der Parkinson-Krankheit, bei der eine Dystonie, häufig des Kopfes und Halses, auftreten kann. In Tiermodellen von Levodopa-induzierter Dyskinesie wurde eine verstärkte striatale glutamaterge Signalgebung über Alpha-Amino-2,3-dihydro-5-methyl-3-oxo-4-isoxazolpropansäure (AMPA)-Rezeptoren nachgewiesen (Perier et al. 2002, Silverdale et al. 2010). Bis heute gibt es nur wenige validierte Tiermodelle der idiopathischen Dystonie. Ein Modell, das jedoch für pharmakologische Studien verwendet und dessen Ergebnisse auf idiopathische Dystonie extrapoliert wurden, ist der paroxysmale dt(sz) dystone Hamster (Loscher und Richter 1998). In diesem Modell verringerte die intrastriatale und systemische Injektion von NBQX, einem selektiven AMPA-Rezeptor-Antagonisten, den Schweregrad der Dystonie (Richter et al. 1993, Sander und Richter 2002, Kohling et al. 2004). Andere Studien haben vorgeschlagen, dass zerebelläre Ausflusswege, die AMPA-Rezeptoren verwenden, auch dystonische Symptome vermitteln können. So führte die exzitatorische Aminosäure Kainit, die in den Kleinhirnwurm von Nagetieren injiziert wurde, zu dystonen Symptomen, eine Wirkung, die von NBQX verehrt wird, was auf eine Wirkung auf AMPA-Rezeptoren hindeutet (Pizoli et al. 2002). Somit können AMPA-Rezeptorantagonisten Dystonie lindern.

Bisher waren klinische Studien mit Glutamat-Antagonisten bei MC aufgrund des Mangels an verfügbaren Medikamenten begrenzt. Eine einzelne 6-wöchige offene Pilotstudie mit dem nicht-selektiven Glutamat-Antagonisten Riluzol (50 mg zweimal täglich) bei sechs Patienten mit zervikaler Dystonie (CD) berichtete über eine 26-prozentige Verbesserung der CD ohne Nebenwirkungen (Muller et al 2002).

Das Ziel dieser Studie ist die Durchführung einer multizentrischen offenen Phase-I/IIa-Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit des AMPA-Antagonisten Perampanel bei Patienten mit primärer zervikaler Dystonie. Die explorative Analyse wird die Auswirkungen auf die Dystonie-Behinderung und subjektive Maße, einschließlich der Lebensqualität und des globalen Eindrucks der Veränderung, bestimmen. Die Bedeutung einer solchen anfänglichen Sicherheitsstudie ergibt sich aus dem Mangel an Wissen über die Anwendung dieser Arzneimittelklasse (AMPA-Antagonisten) bei dieser Patientenpopulation. Das längerfristige Ziel ist daher, vorläufige Daten für weitere randomisierte kontrollierte Wirksamkeitsstudien zu generieren.