Sicurezza e tollerabilità di Perampanel nella distonia cervicale (SAFE-PER-CD)

La distonia cervicale idiopatica (MC) è la forma più comune di distonia focale con una prevalenza di circa 60 casi per milione di abitanti. (Nutt et al., 1988). Gli attuali trattamenti medici orali per CD hanno un'efficacia variabile e spesso con effetti collaterali marcati. Le iniezioni di tossina botulinica possono essere più efficaci delle terapie farmacologiche e sono attualmente la migliore opzione terapeutica disponibile. Tuttavia, sono necessarie iniezioni ripetute, somministrate da un medico specializzato in questo settore ogni 3-4 mesi. (Brans et al., 1996) Questo può spesso essere difficile e costoso per i pazienti. Inoltre, ci sono sottogruppi di pazienti che semplicemente non rispondono a questo trattamento e tra il 5 e il 20% dei pazienti può diventare una risposta secondaria a causa dello sviluppo di anticorpi bloccanti contro la tossina botulinica. (Mejia et al., 2005) Pertanto, sono necessarie nuove opzioni terapeutiche.

I meccanismi neurali alla base della distonia idiopatica non sono ben noti. I classici modelli circuitali dei gangli della base prevedono l'ipoattività delle regioni di uscita dei gangli della base, il globo pallido mediale e la substantia nigra pars reticulata (; Mitchell et al 1990). Nei soggetti con distonia sottoposti a DBS, le registrazioni intraoperatorie hanno dimostrato l'ipoattività del globo pallido mediale (Vitek et al, 1999, Lozano et al 1997). Un meccanismo responsabile di questi cambiamenti nell'output dei gangli della base può essere l'iperattività delle vie glutamatergiche corticostriatali, poiché si pensa che meccanismi neurali simili siano alla base di altri movimenti ipercinetici (Brotchie 2005). Il disturbo del movimento ipercinetico meglio studiato è la discinesia indotta da levodopa nella malattia di Parkinson, in cui può verificarsi distonia, spesso della testa e del collo. In modelli animali di discinesia indotta da levodopa, è stato dimostrato un aumento della segnalazione glutammatergica striatale tramite i recettori dell'acido alfa-amino-2,3-diidro-5-metil-3-osso-4-isossazolopropanoico (AMPA) (Perier et al 2002, Silverdale e altri 2010). Ad oggi esistono pochi modelli animali convalidati di distonia idiopatica. Tuttavia, un modello che è stato utilizzato per gli studi farmacologici ei risultati estrapolati per la distonia idiopatica è il criceto distonico parossistico dt(sz) (Loscher e Richter 1998). In questo modello, l'iniezione intrastriatale e sistemica di NBQX, un antagonista selettivo del recettore AMPA, ha ridotto la gravità distonica (Richter et al 1993, Sander e Richter 2002, Kohling et al 2004). Altri studi hanno suggerito che le vie di deflusso cerebellare, utilizzando i recettori AMPA, possono anche mediare i sintomi distonici. Così l'aminoacido eccitatorio kainite iniettato nel verme cerebellare del roditore ha provocato sintomi distonici, un effetto venerato da NBQX, suggerendo un'azione sui recettori AMPA (Pizoli et al 2002). Così gli antagonisti del recettore AMPA possono alleviare la distonia.

Ad oggi, gli studi clinici che utilizzano antagonisti del glutammato nella celiachia sono stati limitati a causa della mancanza di farmaci disponibili. Un singolo studio pilota in aperto di 6 settimane sull'antagonista non selettivo del glutammato riluzolo (50 mg due volte al giorno) in sei pazienti con distonia cervicale (MC) ha riportato un miglioramento del 26% nella CD senza effetti collaterali (Muller et al. 2002).

Lo scopo di questo studio è condurre uno studio multicentrico in aperto di fase I/IIa per determinare la sicurezza e la tollerabilità dell'antagonista AMPA, perampanel in soggetti con distonia cervicale primaria. L'analisi esplorativa determinerà gli effetti sulla disabilità della distonia e misure soggettive tra cui la qualità della vita e l'impressione globale del cambiamento. L'importanza di un tale studio iniziale sulla sicurezza è dovuta alla mancanza di conoscenze relative all'uso di questa classe di farmaci (antagonista dell'AMPA) in questa popolazione di pazienti. L'obiettivo a lungo termine è quindi quello di generare dati preliminari per ulteriori studi randomizzati controllati sull'efficacia.