Veiligheid en verdraagbaarheid van Perampanel bij cervicale dystonie (SAFE-PER-CD)

Idiopathische cervicale dystonie (CD) is de meest voorkomende vorm van focale dystonie met een prevalentie van ongeveer 60 gevallen per miljoen inwoners.(Nutt et al., 1988). De huidige orale medische behandelingen voor coeliakie hebben een variabele werkzaamheid en vaak met duidelijke bijwerkingen. Botulinumtoxine-injecties kunnen effectiever zijn dan farmacologische therapieën en zijn momenteel de best beschikbare therapeutische optie. Herhaalde injecties, toegediend door een arts die op dit gebied is opgeleid, zijn echter elke 3-4 maanden vereist. (Brans et al., 1996) Dit kan vaak moeilijk en kostbaar zijn voor patiënten. Bovendien zijn er subgroepen van patiënten die eenvoudigweg niet op deze behandeling reageren en tussen de 5-20% van de patiënten kunnen secundaire non-responders worden vanwege de ontwikkeling van blokkerende antilichamen tegen het botulinetoxine.(Mejia) et al., 2005) Er zijn dus nieuwe therapeutische opties nodig.

De neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan idiopathische dystonie zijn niet goed bekend. Klassieke circuitmodellen van de basale ganglia voorspellen onderactiviteit van de outputregio's van de basale ganglia, de mediale globus pallidus en substantia nigra pars reticulata (;Mitchell et al 1990). Bij proefpersonen met dystonie die DBS ondergingen, hebben intraoperatieve opnames onderactiviteit van de mediale globus pallidus aangetoond (Vitek et al, 1999, Lozano et al 1997). Een mechanisme dat verantwoordelijk is voor deze outputveranderingen van de basale ganglia kan overactiviteit van corticostriatale glutamaterge routes zijn, aangezien wordt aangenomen dat een soortgelijk neuraal mechanisme ten grondslag ligt aan andere hyperkinetische bewegingen (Brotchie 2005). De best bestudeerde hyperkinetische bewegingsstoornis is door levodopa geïnduceerde dyskinesie bij de ziekte van Parkinson, waarbij dystonie, vaak van het hoofd en de nek, kan optreden. In diermodellen van door levodopa geïnduceerde dyskinesie is verhoogde striatale glutamaterge signalering via alfa-amino-2,3-dihydro-5-methyl-3-oxo-4-isoxazolpropaanzuur (AMPA)-receptoren aangetoond (Perier et al 2002, Silverdale e.a. 2010). Tot op heden zijn er weinig gevalideerde diermodellen van idiopathische dystonie. Een model dat echter is gebruikt voor farmacologische studies en waarvan de resultaten zijn geëxtrapoleerd naar idiopathische dystonie, is de paroxysmale dt(sz) dystonische hamster (Loscher en Richter 1998). In dit model verminderde intrastriatale en systemische injectie van NBQX, een selectieve AMPA-receptorantagonist, de dystonische ernst (Richter et al. 1993, Sander en Richter 2002, Kohling et al. 2004). Andere studies hebben gesuggereerd dat cerebellaire uitstroomroutes, die AMPA-receptoren gebruiken, ook dystonische symptomen kunnen mediëren. Aldus resulteerde het excitatoire aminozuurkaïniet dat in cerebellaire vermis van knaagdieren werd geïnjecteerd in dystonische symptomen, een effect dat wordt vereerd door NBQX, wat een werking op AMPA-receptoren suggereert (Pizoli et al 2002). AMPA-receptorantagonisten kunnen dus dystonie verlichten.

Tot op heden zijn klinische onderzoeken met glutamaatantagonisten bij de ziekte van Crohn beperkt vanwege een gebrek aan beschikbare geneesmiddelen. Een enkele 6 weken durende open-label pilootstudie van de niet-selectieve glutamaatantagonist riluzol (50 mg tweemaal daags) bij zes patiënten met cervicale dystonie (CD) rapporteerde een verbetering van 26% in CD zonder bijwerkingen (Muller et al. 2002).

Het doel van deze studie is om een ​​multicenter fase I/IIa open-label studie uit te voeren om de veiligheid en verdraagbaarheid van de AMPA-antagonist, perampanel, te bepalen bij personen met primaire cervicale dystonie. Verkennende analyse zal de effecten op dystonie-handicap en subjectieve maatregelen, waaronder kwaliteit van leven en globale indruk van verandering, bepalen. Het belang van een dergelijke initiële veiligheidsstudie is te wijten aan het gebrek aan kennis met betrekking tot het gebruik van deze klasse geneesmiddelen (AMPA-antagonisten) bij deze patiëntenpopulatie. Het doel op langere termijn is dus om voorlopige gegevens te genereren voor verdere gerandomiseerde gecontroleerde werkzaamheidsstudies.